Доксорубицин Медак флакон10 мг №1

Доксорубицин Медак

Инструкция

Состав

действующее вещество: 1 мл 2 мг доксорубицина гидрохлорида

вспомогательные вещества : натрия хлорид, кислота соляная концентрированная, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор красного цвета.

Фармакологическая группа

Инсектициды и репелленты средства. Цитотоксические препараты (антрациклины и родственные соединения). Код АТХ L01D В01.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Доксорубицин Медак - антрациклиновый антибиотик. Он оказывает противоопухолевое действие благодаря цитотоксическом механизма действия, в частности путем интеркаляции в ДНК, подавление фермента топоизомеразы ИИ и образования активных форм кислорода (АФК). Все это оказывает вредное воздействие на синтез ДНК: Интеркаляция молекулы доксорубицина приводит к угнетению синтеза ДНК и РНК-полимеразы в результате нарушений в основном распознавании и специфичности последовательности. Подавление топоизомеразы ИИ приводит к разрыву единичных и двойных спиралей ДНК. Разделение ДНК также происходит в результате химической реакции с высокоактивными формами кислорода, такими как, например гидроксильный ОН-радикал. Последствиями этого являются мутагенные и хромосомные отклонения.

Специфика токсичности доксорубицина связана прежде всего с пролиферативной активностью здоровой ткани. Таким образом, костный мозг, желудочно-кишечный тракт и гонады являются основными здоровыми тканями, которые испытывают повреждения.

Одной из главных причин неэффективности лечения доксорубицином и другими антрациклинами является развитие резистентности. Для преодоления клеточной резистентности к доксорубицина применяют антагонисты кальция, такие как верапамил, поскольку основной мишенью является клеточная мембрана. Верапамил блокирует медленные кальциевые каналы и может усиливать клеточный захват доксорубицина. В ходе экспериментов на животных наблюдались тяжелые токсические эффекты при комбинированном применении доксорубицина и верапамила.

Фармакокинетика.

После введения наблюдается быстрый клиренс доксорубицина из плазмы крови и распределение его по тканям, включая легкие, печень, сердце, селезенку, лимфатические узлы, костный мозг и почки. Относительно низкие, но стабильные уровни оказываются в ткани опухоли.

Доксорубицин быстро метаболизируется в печени. Наиболее распространенным метаболитом является доксорубицинола, хотя у значительного числа пациентов образуется доксорубицин 7-диоксиагликон и доксорубицинола 7-диоксиагликон. Около 40-50% дозы выводится с желчью в течение 7 дней, из которых почти половина выводится в виде неизмененного активного вещества. Примерно 5% дозы выводится с мочой в течение 5 дней. Доксорубицинола, главный (активный) метаболит, выводится и с желчью, и с мочой. Доксорубицинола не проникает через гематоэнцефалический барьер, но проникает через плаценту и выделяется с грудным молоком. Вывод доксорубицина из плазмы является трехфазный с периодами полувыведения 12 минут, 3,3 часа и 30 часов.

Объем распределения - 25 л степень связывания доксорубицина с белками плазмы крови составляет 60-70%. Существуют существенные межиндивидуальные различия в биотрансформации доксорубицина. Клиренс явно не является дозозависимым, но он больше у мужчин, чем у женщин.

При нарушении функции печени экскреция доксорубицина замедляется и, как следствие, увеличивается задержка и накопление в плазме и тканях. В таких случаях рекомендуется снижение дозы, хотя четкой взаимосвязи между печеночными пробами, клиренсом доксорубицина и клинической токсичности не существует. Поскольку доксорубицин и его метаболиты лишь незначительно выделяются с мочой, нет четких доказательств того, что фармакокинетические параметры или токсичность доксорубицина меняются у пациентов с нарушением функции почек.

Хотя почечная экскреция является незначительным путем выведения доксорубицина, тяжелая почечная недостаточность может влиять на общую элиминацию и потребовать снижения дозы.

В исследованиях с участием пациентов с избыточной массой тела (> 130% массы тела) клиренс доксорубицина уменьшался, а период полувыведения увеличивался по сравнению с соответствующими показателями в контрольной группе пациентов с нормальной массой тела. Поэтому пациентам с избыточной массой тела требуется регулирование дозы.

Показания

Доксорубицин Медак - цитотоксический препарат, показанный при таких непластичным заболеваниях:

• мелкоклеточный рак легких;
• рак молочной железы;
• рецидивирующая карцинома яичников;
• системная терапия местно или метастазирующего рака мочевого пузыря
• внутрипузырном профилактика рецидива заболевания при поверхностном раке мочевого пузыря после трансуретральной резекции;
• присадка и Неоадъювантная терапия при остеосаркоме;
• распространенные формы саркомы мягких тканей у взрослых,
• саркома Юинга;
• лимфома Ходжкина;
• неходжкинская лимфома;
• острый лимфобластный лейкоз;
• острый миелобластный лейкоз;
• распространена множественная миелома;
• поздняя стадия или рецидив эндометрия карциномы;
• опухоль Вильямса;
• поздняя стадия папиллярного / фолликулярного рака щитовидной железы;
• анапластичний рак щитовидной железы;
• распространена нейробластома.

Доксорубицин Медак часто применяется вместе с другими цитостатиками в схемах комплексной химиотерапии.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или вспомогательных веществ, входящих в состав препарата. Беременность и период кормления грудью.

Противопоказания при внутривенном введении:

• персистирующая миелосупрессия или тяжелый стоматит, вызванные предыдущим цитотоксическим лечением и / или облучением;
• системные инфекции;
• тяжелые нарушения функции печени
• тяжелая аритмия, сердечная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, острое воспалительное заболевание сердца;
• предшествующее лечение максимальными кумулятивными дозами антрациклинов;
• повышенная склонность к кровотечениям.

Противопоказания при внутрипузырном введении:

• инвазивные опухоли, прорастающие в мочевой пузырь;
• инфекции мочевых путей;
• воспаление мочевого пузыря
• проблемы при катетеризации, например стеноз уретры
• гематурия.

Применение препарата следует прекратить при наличии или развития угнетения костного мозга или появлении язв во рту. Последнему могут предшествовать такие симптомы-предвестники, как чувство жжения во рту. При наличии этого симптома продолжать применение препарата не рекомендуется.

Особые меры безопасности

Только для однократного применения.

Любой неиспользованный препарат или ненужный материал необходимо уничтожить соответствии с местными требованиями.

При манипуляциях с цитотоксическими лекарственными средствами необходимо соблюдать соответствующие рекомендации.

Учитывая токсичность препарата, рекомендуются следующие меры предосторожности:

• Персонал необходимо ознакомить с правилами работы с препаратом.
• Беременным медицинским работникам запрещается работать с препаратом.
• При манипуляциях с Доксорубицином Медак необходимо пользоваться защитной одеждой: очками, халатами, одноразовыми перчатками и масками).
• Для разбавления раствора должно быть выделено соответствующее место (желательно под системой с ламинарным потоком). Рабочая поверхность должна быть защищена одноразовым абсорбирующим бумагой, с обратной стороны покрытым пластмассой.
• Все материалы, которые использовались для уборки, включая защитные перчатки, должны быть помещены в пакеты, предназначенные для вывоза отходов высокой степени риска, для сжигания их при высокой температуре (700 ° C).
• В случае попадания препарата на кожу необходимо промыть пораженную зону водой и мылом или раствором натрия бикарбоната. Но не следует протирать кожу с помощью жесткой щетки.
• В случае попадания препарата в глаза следует оттянуть веко и промывать пораженный глаз большим количеством воды в течение 15 минут. После этого нужно проконсультироваться с врачом.
• При разбрызгивании или разливе раствора загрязненное место необходимо обработать разведенным раствором натрия гипохлорита (с концентрацией активного хлора 1%), желательно на длительное время (на ночь), а затем промыть водой.
• Все материалы, которые использовались во время уборки, необходимо уничтожать так же, как это указано выше.
• Всегда следует мыть руки после снятия перчаток.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Совместное применение других противоопухолевых средств, например антрациклинов (даунорубицин, эпирубицин, идарубицин), цисплатина, циклофосфамида, циклоспорина, цитарабина, дакарбазина, дактиномицин, фторурацила, митомицина C и таксанов, может усиливать риск застойной сердечной недостаточности, вызванной доксорубицином. Было обнаружено, что распределение доксорубицина в значительной степени менялся, когда он применялся сразу после короткой инфузии паклитаксела. Совместное применение паклитаксела приводит к уменьшению клиренса доксорубицина и увеличивает количество случаев нейтропении и стоматита.

Кардиотоксический эффект доксорубицина усиливается после одновременного применения кардиотонических лекарственных средств, таких как блокаторы кальциевых каналов и верапамил (увеличение максимальной концентрации доксорубицина, конечного периода полувыведения и объема распределения). Во время терапии доксорубицином биодоступность дигоксина уменьшается. В случае применения доксорубицина с вышеупомянутыми лекарственными средствами необходимо проводить тщательный мониторинг функции сердца.

Применение трастузумаба в комбинации с антрациклинами (такими как доксорубицин) связано с высоким риском кардиотоксического эффекта. В настоящее время трастузумаб и антрациклины не следует применять одновременно, за исключением хорошо контролируемых клинических исследований по мониторингу состояния сердца. Если антрациклины применяются после завершения терапии трастузумабом, может повышаться риск кардиотоксического эффекта. По возможности между завершением терапии трастузумабом и началом терапии антрациклинами должен быть достаточно длинный интервал (до 22 недель). Обязательный тщательный контроль функции сердца.

Доксорубицин Медак подвергается метаболизму с участием системы цитохрома P450 (CYP450) и является субстратом для транспортера Pgp. Одновременное применение ингибиторов CYP450 и / или Pgp может приводить к увеличению концентрации доксорубицина в плазме и, таким образом, усиливать его токсичность. С другой стороны, одновременное применение индукторов CYP450, таких как рифампицин и барбитураты, может снижать концентрацию доксорубицина в плазме крови и уменьшать его эффективность.

Циклоспорин, ингибитор CYP3A4 и Pgp, увеличивает AUC доксорубицина и доксорубицинола на 55% и 350% соответственно. Такая комбинация может потребовать коррекции дозы. Циметидин уменьшает клиренс и увеличивает AUC доксорубицина.

Если терапия с применением доксорубицина проводится после лечения циклофосфамидом, это может привести к обострению геморрагического цистита.

Абсорбция противоэпилептических средств (например карбамазепина, фенитоина, вальпроата) снижается после одновременного применения доксорубицина.

Поскольку доксорубицин быстро метаболизируется и выводится преимущественно с желчью, одновременное применение известных химиотерапевтических средств, которые поступают гепатотоксическое действие (например меркаптопурину, метотрексата, стрептозоцином), может потенциально увеличивать токсичность доксорубицина вследствие уменьшения печеночного клиренса лекарственного средства. Дозу доксорубицина следует изменить в случае, если совместное применение гепатотоксических средств обязательна.

Нарушения гемопоэза наблюдалось после совместного применения лекарственных средств, влияющих на функцию костного мозга (например производных амидопирина, антиретровирусных препаратов, хлорамфеникола, фенитоина, сульфаниламидам). Об усилении нейтропении и тромбоцитопении сообщалось после одновременного применения прогестерона. Во время совместного применения доксорубицина и амфотерицина B может отмечаться нефротоксический эффект последнего. После совместного применения доксорубицина и ритонавира отмечалось повышение концентрации доксорубицина в сыворотке крови.

В комбинации с другими цитостатиками (например с цитарабином, цисплатином, циклофосфамидом) токсические эффекты доксорубицина могут увеличиваться. Сообщалось о некрозы толстой кишки с массивными кровоизлияниями и тяжелыми инфекциями в результате комбинированной терапии с цитарабином. Клозапин может увеличивать риск и тяжесть гемотоксичного влияния доксорубицина.

Доксорубицин является сильнодействующим радиосенсибилизуючим средством (радиосенсибилизатором), и анамнестический радиационный феномен, вызванный им, может быть угрожающим для жизни. Любые процедуры, связанные с лучевой , одновременно или последовательные, могут увеличивать кардиотоксическое или гепатотоксический эффект доксорубицина.

Доксорубицин может обострить геморрагический цистит, вызванный предыдущим применением циклофосфамида.

Доксорубицин может уменьшать перорально биодоступность дигоксина.

Лечение с применением доксорубицина может привести к повышению уровня мочевой кислоты в сыворотке, таким образом, может возникнуть необходимость в коррекции дозы средств, которые снижают уровень мочевой кислоты.

Во время лечения доксорубицином не следует использовать живые вакцины из-за риска развития генерализованного заболевания, которое может привести к летальному исходу. Риск увеличивается у пациентов с угнетением иммунитета вследствие основного заболевания. Во время лечения доксорубицином пациентам следует воздерживаться от контактов с лицами, недавно проходили вакцинацию против полиомиелита.

Совместное применение гепарина и доксорубицина может привести к повышению клиренса доксорубицина. Таким образом, возможно выпадение в осадок или прекращения действия обоих лекарственных средств.

Особенности применения

Как и все другие препараты, доксорубицина гидрохлорид следует применять только под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения химиотерапевтических средств. Надлежащее ведение терапии и осложнений возможно только в условиях соответствующих лечебно-диагностических учреждений.

До начала лечения Доксорубицином Медак пациенты должны оправиться от острой токсичности предыдущего цитостатического лечения (например стоматита, нейтропении, тромбоцитопении и генерализованных инфекций).

До начала или во время лечения доксорубицином рекомендуется проводить такие мониторинговые исследования (частота этих исследований будет зависеть от общего состояния пациента, дозы и сопутствующих лекарственных средств):

• рентгенограмма легких, грудной клетки и ЭКГ;
• регулярный мониторинг сердечной функции (фракции выброса левого желудочка с помощью, например, ЭКГ, УДС (ультразвуковое исследование сердца), РАГ (радионуклидная ангиография)
• ежедневный осмотр ротовой полости и гортани об изменениях в слизистой оболочке
• анализы крови: гематокрит, тромбоциты, дифференциальный подсчет лейкоцитов, АСТ, АЛТ, ЛДГ, билирубин, мочевая кислота.

кардиотоксичность

Проявления кардиотоксичности могут развиться в раннем (острая кардиотоксичность) или позднем (отсроченная кардиотоксичность) периоде после применения антрациклинов.

Ранние (острые) проявления кардиотоксичности.

Ранние проявления кардиотоксического влияния доксорубицина, в первую очередь, заключаются в синусовой тахикардии и / или изменения ЭКГ, такие как неспецифические изменения ин