Бивалос порошок саше 2 г №28

Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь от белого до бледно-желтого цвета; приготовленная суспензия - белого цвета, непрозрачная.

Вспомогательные вещества: аспартам - 20 мг, мальтодекстрин - 400 мг, маннитол - 948 мг.

Механизм действия при остеопорозе

В исследованиях in vitro стронция ранелат:

— стимулирует образование кости в культуре костной ткани, а также стимулирует репликацию предшественников остеобластов и синтез коллагена в культуре костных клеток;

— уменьшает резорбцию костной ткани путем подавления дифференцировки остеокластов, а также их резорбтивной активности.

В результате действия препарата баланс между образованием и разрушением костной ткани изменяется в сторону процессов образования кости.

Активность стронция ранелата изучалась в экспериментах с использованием различных доклинических моделей. В частности, в экспериментах на интактных крысах применение стронция ранелата приводило к увеличению трабекулярной массы кости, числа трабекул и их толщины, в результате чего улучшались механические свойства кости.

В костной ткани человека и экспериментальных животных, которым назначался препарат, стронция ранелат, в основном, абсорбировался на поверхности кристаллов гидроксиапатита и лишь в незначительной степени замещал кальций в этих кристаллах в новообразованной костной ткани. Стронция ранелат не изменяет характеристики кристаллов костной ткани. По данным биопсии гребня подвздошной кости, проведенной после терапии стронция ранелатом в дозе 2 г/сут длительностью до 60 мес в клинических исследованиях, неблагоприятного влияния на качество костной ткани или минерализацию установлено не было.

Комбинированные эффекты распределения стронция в костной ткани и повышенного поглощения рентгеновских лучей стронцием по сравнению с кальцием приводят к повышению минеральной плотности костной ткани (МПКТ), которая измеряется методом двухфотонной рентгеновской абсорбциометрии. Полученные к настоящему моменту данные указывают на то, что эти факторы обуславливают примерно 50% прироста показателя МПКТ через 3 года лечения препаратом Бивалос  в дозе 2 г/сут. Эту особенность следует учитывать при интерпретации изменения показателя МПКТ в ходе лечения препаратом Бивалос .

В исследованиях, подтвердивших способность препарата Бивалос  уменьшать риск переломов, измеренное среднее значение МПКТ возрастало в группе пациентов, получавших препарат Бивалос  по сравнению с исходным значением - для поясничных позвонков приблизительно на 4% в год, а для шейки бедренной кости на 2% в год; через 3 года увеличение показателя МПКТ составило 13-15% и 5-6%, соответственно, по данным различных исследований.

Начиная с третьего месяца терапии и в течение 3 лет наблюдения, отмечалось повышение показателей биохимических маркеров образования костной ткани (костной фракции щелочной фосфатазы /ЩФ/ и C-терминального пропептида проколлагена I типа) и снижение показателей маркеров резорбции костной ткани (поперечносвязанных С-терминального и N-терминального телопептидов в моче) по сравнению с плацебо.

Для стронция ранелата вторичным эффектом по отношению к основным фармакологическим свойствам является незначительное уменьшение сывороточных концентраций кальция и паратиреоидного гормона, а также повышение концентрации фосфора в крови и активности общей ЩФ, что, однако, не сопровождается какими-либо клиническими эффектами.

Факторами риска постменопаузного остеопороза являются сниженная костная масса, сниженная МПКТ, раннее наступление менопаузы, курение в анамнезе и семейная отягощенность по остеопорозу.

Одним из наиболее клинически значимых осложнений остеопороза является развитие переломов, при этом риск возникновения переломов возрастает при увеличении числа факторов риска.

Лечение постменопаузного остеопороза

В ходе исследований с участием более 6.5 тысяч женщин в постменопаузе с документально подтвержденным остеопорозом изучалось действие препарата Бивалос на предотвращение переломов.

Было показано, что применение препарата Бивалос  уменьшало относительный риск возникновения новых переломов позвонков на 41% через 3 года терапии. Данный эффект становился достоверным, начиная с первого года терапии. Относительный риск переломов позвонков, сопровождавшихся клиническими проявлениями (определялись как переломы с развитием болевого синдрома и/или уменьшением роста пациентки не менее чем на 1 см), снижался на 38%. Также терапия препаратом Бивалос  по сравнению с плацебо достоверно снижала число пациенток, рост которых уменьшился на 1 см и более. Благоприятное влияние препарата Бивалос  по сравнению с плацебо было продемонстрировано и при оценке качества жизни с помощью специальной шкалы QUALIOST  и общего восприятия состояния здоровья по общей шкале SF-36.

Подтверждена эффективность применения препарата Бивалос  в отношении снижения риска возникновения новых переломов позвонков, в т.ч. и у пациенток, не имевших в анамнезе переломов, связанных с остеопорозом.

При ретроспективном анализе было показано, что у пациенток с отсутствием в анамнезе переломов и показателем МПКТ поясничных позвонков и/или шейки бедренной кости, свидетельствовавшим об остеопении, применение препарата Бивалос  в течение 3 лет снижало риск первого перелома позвонков на 72%.

В группе пациенток с высоким риском переломов (значение Т-критерия МПКТ шейки бедренной кости в пределах ≤3 СО) в возрасте старше 74 лет прием препарата Бивалос  в течение 3 лет уменьшал риск переломов бедренной кости на 36% по сравнению с группой пациенток, получавших плацебо.

Лечение остеопороза у мужчин

Эффективность применения препарата Бивалос  для лечения остеопороза у мужчин была продемонстрирована в ходе 2-летнего клинического исследования с участием 243 пациентов с высоким риском возникновения переломов (средний возраст пациентов составил 72.7 лет, среднее значение Т-балла показателя МПКТ поясничного отдела позвоночника - 2.6; 28% с переломами позвонков в анамнезе).

В ходе исследования пациенты получали кальций (1000 мг/сут) и витамин D (800 МЕ/сут).

Статистически значимое увеличение показателя МПКТ отмечалось через 6 мес после начала терапии (по сравнению с плацебо).

Через 12 мес терапии препаратом Бивалос  показано статистически значимое увеличение среднего показателя МПКТ поясничного отдела позвоночника (основной критерий эффективности 5.32%; р<0.001), сходные значения отмечались в ходе исследований по изучению действия препарата Бивалос  на предотвращение переломов у женщин в постменопаузе.

Статистически значимое увеличение показателя МПКТ шейки бедренной кости и индекса МПКТ бедренной кости (р<0.001) отмечалось через 12 мес после начала терапии препаратом Бивалос .

Механизм действия при остеоартрозе

В исследованиях in vitro стронция ранелат:

— стимулирует образование хрящевого матрикса, воздействуя на хондроциты человека (как нормальные, так и пораженные остеоартрозом) и замедляет резорбцию хрящевой ткани без стимуляции резорбции хряща;

— оказывает положительный эффект на патофизиологию остеоартроза за счет ингибирования синтеза ключевых факторов резорбции в остеобластах субхондральной кости.

In vivo продемонстрировано, что стронция ранелат подавляет развитие макроповреждений мыщелков бедра и верхней суставной большеберцовой кости, а также уменьшает выраженность синовита и склероза субхондральной кости. Полученные результаты демонстрируют положительное воздействие стронция ранелата как на суставной хрящ, так и на субхондральную кость.

В клинических исследованиях на фоне приема стронция ранелата отмечено значимое снижение показателей биохимических маркеров деградации хряща (мочевые С-терминальные телопептиды коллагена II типа CTX II) по сравнению с плацебо.

Лечение остеоартроза

У мужчин и женщин с клиническим первичным остеоартрозом коленного сустава продемонстрировано превосходство терапии стронцием ранелатом в дозе 1 г и 2 г/сут по сравнению с плацебо в замедлении прогрессирования остеоартроза коленного сустава за 3-летний период лечения.

В исследовании (SEKOIA) принимали участие 1683 пациента (средний возраст составил 63 года, 70% пациентов составили женщины, средний индекс массы тела 29.9 кг/м2).

Продемонстрировано достоверное замедление сужения суставной щели за 3 года на фоне приема стронция ранелата в дозе 2 г/сут по сравнению с результатом, полученным в группе плацебо (среднее значение сужения суставной щели (основной критерий эффективности). Значение сужения суставной щели в группе пациентов, получавших стронция ранелат 2 г/сут, было на 26% меньше по сравнению с группой плацебо. Прием стронция ранелата в дозировке 2 г/сут в течение 3 лет обеспечивает 1 год защиты от дальнейшей потери хрящевой ткани (подтверждено рентгенологически). Эффективность лечения подтверждена с первого года терапии.

Доля пациентов с клинически значимым прогрессированием поражения хряща была достоверно меньше на 23% в группе пациентов, получавших стронция ранелат 2 г/сут, по сравнению с группо

В составе лекарственной формулы стронция ранелата содержатся два атома стабильного стронция и одна молекула ранеловой кислоты (органическая часть, благодаря которой достигаются требуемые значения молекулярной массы, обеспечиваются благоприятные фармакокинетические свойства и хорошая переносимость лекарственного средства). Фармакокинетика стронция и ранеловой кислоты оценивалась в группе здоровых молодых мужчин и здоровых женщин в постменопаузе, а также во время длительного применения препарата в группе женщин с остеопорозом в постменопаузе, включая женщин пожилого возраста.

Абсорбция, распределение и связь ранеловой кислоты с белками плазмы являются достаточно низкими, что обусловлено высокой полярностью молекулы. Ранеловая кислота не кумулирует и не проявляет метаболической активности в организме животных и человека.

Абсорбированная ранеловая кислота быстро и в неизмененном виде выводится из организма человека почками.

Всасывание

Абсолютная биодоступность стронция после перорального приема 2 г стронция ранелата составляет около 25% (19-27%). C_max в плазме крови достигается через 3-5 ч после разового приема 2 г препарата. C_ss достигается через 2 недели терапии. Прием стронция ранелата вместе с пищей, пищевыми добавками и препаратами кальция уменьшает биодоступность стронция примерно на 60-70% по сравнению с уровнем биодоступности при употреблении препарата через 3 ч после еды. Принимая во внимание относительно медленную абсорбцию стронция, следует избегать приема пищи, препаратов и пищевых добавок кальция как до, так и после приема препарата Бивалос . Препараты и пищевые добавки витамина D не оказывают какого-либо влияния на абсорбцию стронция.

Распределение

V_d стронция составляет примерно 1 л/кг. Связь стронция с белками плазмы человека низкая (25%), при этом стронций характеризуется высоким сродством к костной ткани. Измерение концентрации стронция в биоптатах подвздошной кости больных, получавших стронция ранелат в дозе 2 г/сут на протяжении длительного времени (до 60 мес), свидетельствует о том, что концентрация стронция в костной ткани достигает плато примерно через 3 года терапии. Данные по элиминации стронция из костной ткани после прекращения терапии отсутствуют.

Метаболизм

Представляя собой двухвалентный катион, стронций не метаболизируется в организме человека. Стронция ранелат не подавляет ферменты системы цитохрома Р450.

Выведение

Элиминация стронция является время- и дозозависимой. Эффективный T_1/2 стронция составляет примерно 60 ч. Стронций выделяется почками и через ЖКТ. Плазменный клиренс стронция составляет примерно 12 мл/мин (CV 22%), а почечный клиренс - примерно 7 мл/мин (CV 28%).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Данные по фармакокинетике у лиц пожилого возраста свидетельствуют об отсутствии связи между возрастом и определяемым клиренсом стронция.

У больных с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени (КК 30-70 мл/мин) клиренс стронция уменьшается по мере снижения КК (примерно на 30% при значениях КК в диапазоне от 30 до 70 мл/мин), что приводит к возрастанию плазменной концентрации стронция. В клинических исследованиях у 85% больных КК составлял от 30 до 70 мл/мин, и у 6% - менее 30 мл/мин на момент включения, при этом среднее значение КК составляло около 50 мл/мин. Таким образом, коррекции дозы препарата у больных с легкой и умеренной почечной недостаточностью не требуется. Данные по фармакокинетике препарата у больных с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) отсутствуют.

Данные по фармакокинетике препарата у больных с печеночной недостаточностью отсутствуют. Тем не менее, учитывая фармакокинетические свойства стронция, можно предполагать, что они не изменяются у этой группы пациентов.

— лечение тяжелого остеопороза у женщин в периоде постменопаузы с высоким риском переломов с целью снижения риска переломов позвонков и бедренной кости (в т.ч. перелома шейки бедра) в случае непереносимости или наличия противопоказаний к применению других лекарственных препаратов для лечения остеопороза;

— лечение тяжелого остеопороза у мужчин с повышенным риском переломов с целью его снижения в случае непереносимости или наличия противопоказаний к применению других лекарственных препаратов для лечения остеопороза;

— лечение остеоартроза коленного и тазобедренного суставов с целью замедления прогрессирования разрушения хряща.

Препарат назначают внутрь.

Рекомендуемая суточная доза составляет 2 г (содержимое одного саше). В связи с хроническим характером заболевания, препарат Бивалос  предполагается принимать в течение длительного времени.

Препарат рекомендуется принимать перед сном. Можно принять горизонтальное положение сразу после приема препарата.

Препарат Бивалос  следует принимать в виде суспензии, для получения которой порошок из саше необходимо высыпать в стакан, добавить воду (1/3-1 стакан) и перемешать до равномерного распределения порошка в воде.

Несмотря на то, что исследования продемонстрировали стабильность стронция ранелата в виде суспензии на протяжении 24 ч, суспензию рекомендуется употреблять внутрь сразу же после приготовления.

В связи с тем, что пища, препараты и пищевые добавки кальция, молоко и молочные продукты могут снижать абсорбцию стронция ранелата, необходимо принимать препарат в промежутках между приемами пищи, предпочтительно перед сном, как минимум через 2 ч после еды, употребления молока, молочных продуктов, пищевых добавок или препаратов кальция.

Пациентам с остеопорозом, принимающим Бивалос , необходимо дополнительно назначать препараты и/или пищевые добавки кальция и витамина D при недостаточном поступлении этих веществ с пищей.

Пациенты пожилого возраста. Установлена эффективность и безопасность применения препарата Бивалос  у пациентов широкой возрастной группы. Коррекции дозы препарата в зависимости от возраста не требуется.

У пациентов с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности (КК 30-70 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется. Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин) препарат Бивалос  следует назначать с осторожностью.

Поскольку стронция ранелат не метаболизируется в организме, коррекции дозы препарата у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.

Эффективность и безопасность применения препарата Бивалос  у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучалась, в связи с чем назначать данный препарат пациентам данной возрастной группы не рекомендуется.

Безопасность применения препарата Бивалос  изучалась в клинических исследованиях с участием приблизительно 8000 пациентов.

Остеопороз

Безопасность препарата подтверждена в ходе проведения исследования с участием женщин с постменопаузным остеопорозом, длительно принимавших (продолжительность лечения достигала 60 мес) стронция ранелат в дозе 2 г/сут, средний возраст пациенток на момент включения в исследование составлял 75 лет, 23% пациенток были в возрасте от 80 до 100 лет. Достоверных различий по характеру нежелательных явлений в группах пациенток моложе и старше 80 лет на момент включения в исследование отмечено не было.

Общая частота побочных реакций при назначении стронция ранелата достоверно не отличалась от таковой в группе пациенток, получавших плацебо, при этом побочные реакции препарата, как правило, были легкими и кратковременными. Наиболее частыми побочными реакциями были тошнота и диарея, которые, в основном, отмечались в начале терапии, и впоследствии частота этих побочных реакций достоверно не различалась в группах, получавших плацебо и стронция ранелат.

В клинических исследованиях было показано, что ежегодная частота развития венозных тромбоэмболических осложнений в группе пациенток, получавших стронция ранелат, составила 0.7% в течение 5 лет наблюдения при относительном риске 1.4 (95% ДИ=[1.0; 2.0]) по сравнению с группой, получавшей плацебо.

В объединенных данных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований у пациенток с постменопаузным остеопорозом, принимавших препарат Бивалос , наблюдалось значимое увеличение частоты инфаркта миокарда по сравнению с группой плацебо (1.7% против 1.1%) с относительным риском 1.6 (95% ДИ=[1.07; 2.38]).

Остеоартроз

Безопасность стронция ранелата подтверждена в ходе проведения клинического исследования с участием пациентов с первичным клиническим остеоартрозом коленного сустава, длительно принимавших (продолжительность лечения составила 36 мес) стронция ранелат в дозе 1 или 2 г/сут. Средний возраст пациентов на момент включения в исследование составлял 63 года, 40% пациентов были в возрасте старше 65 лет. Показано, что профиль безопасности препарата у пациентов с остеоартрозом аналогичен профилю безопасности препарата, отмеченному у пациентов с остеопорозом.

Далее приводится список побочных реакций, отмеченных в клинических исследованиях, связь которых с приемом стронция ранелата, по меньшей мере, нельзя исключить. Частота представлена по сравнению с группой плацебо в виде следующей градации: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); крайне редко (<1/10 000) и неустановленной частоты (частота не может быть подсчитана по доступным данным).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - инфаркт миокарда*.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, нарушение сознания, потеря памяти; нечасто - судороги.

Со стороны кровеносной системы: часто - венозная тромбоэмболия.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, диарея, неоформленный стул.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - дерматит, экзема; редко - DRESS-синдром; очень редко - тяжелые реакции гиперчувствительности, в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз**.

Со стороны лабораторных показателей: часто - транзиторные острое повышение активности мышечной фракции КФК, более чем в 3 раза превышавшие ВГН, отмечались с частотой 1.4% и 0.6% в группах пациенток, получавших стронция ранелат и плацебо, соответственно. В большинстве случаев концентрация КФК самостоятельно возвращалась к норме при продолжении лечения препаратом Бивалос  без изменения терапии.

* В объединенных данных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований у пациенток с постменопаузным остеопорозом, принимавших стронция ранелат (n=3803) по сравнению с плацебо (n=3769).

** В странах Азии частота побочных реакций представлена в градации "редко".

При постмаркетинговом применении препарата были отмечены следующие побочные эффекты:

Со стороны нервной системы: неустановленной частоты - парестезии, головокружение, вертиго.

Со стороны ЖКТ: неустановленной частоты - рвота, боль в животе, поражение слизистой оболочки полости рта, в т.ч. стоматит и изъязвление слизистой оболочки полости рта, метеоризм, запор, диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожных тканей: неустановленной частоты - кожные реакции гиперчувствительности, в т.ч. сыпь, кожный зуд, крапивница, ангионевротический отек, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: неустановленной частоты - мышечный спазм, миалгия, боль в костях, артралгия и боль в конечностях.

Психические расстройства: неустановленной частоты - спутанность сознания, бессонница.

Со стороны гепатобилиарной системы: неустановленной частоты - повышение активности печеночных трансаминаз (в связи с кожными реакциями гиперчувствительности), гепатит.

Общие расстройства: неустановленной частоты - периферические отеки, гипертермия (в связи с кожными реакциями гиперчувствительности), недомогание.

Со стороны органов дыхания: неустановленной частоты - гиперреактивность бронхов.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: неустановленной частоты - недостаточность костного мозга, эозинофилия (в связи с кожными реакциями гиперчувствительности), лимфаденопатия (в связи с кожными реакциями гиперчувствительности).