Бівалос порошок саші 2 г №28

Порошок для приготування суспензії для внутрішнього прийому від білого до блідо-жовтого кольору; приготована суспензія – білого кольору, непрозора.

Допоміжні речовини: аспартам – 20 мг, мальтодекстрин – 400 мг, манітол – 948 мг.

Механізм дії при остеопорозі

У дослідженнях in vitro стронцію ранелат:

- стимулює утворення кістки в культурі кісткової тканини, а також стимулює реплікацію попередників остеобластів та синтез колагену у культурі кісткових клітин;

— зменшує резорбцію кісткової тканини шляхом придушення диференціювання остеокластів, а також їхньої резорбтивної активності.

В результаті дії препарату баланс між утворенням та руйнуванням кісткової тканини змінюється у бік процесів утворення кістки.

Активність стронцію ранелату вивчалася в експериментах із використанням різних доклінічних моделей. Зокрема, в експериментах на інтактних щурах застосування стронцію ранелату призводило до збільшення трабекулярної маси кістки, числа трабекул та їх товщини, внаслідок чого покращувалися механічні властивості кістки.

У кістковій тканині людини та експериментальних тварин, яким призначався препарат, стронцію ранелат в основному абсорбувався на поверхні кристалів гідроксиапатиту і лише незначною мірою заміняв кальцій у цих кристалах у новоствореній кістковій тканині. Стронцію ранелат не змінює характеристики кристалів кісткової тканини. За даними біопсії гребеня здухвинної кістки, проведеної після терапії стронцію ранелатом у дозі 2 г/добу тривалістю до 60 міс у клінічних дослідженнях, несприятливого впливу на якість кісткової тканини або мінералізацію встановлено не було.

Комбіновані ефекти розподілу стронцію у кістковій тканині та підвищеного поглинання рентгенівських променів стронцієм у порівнянні з кальцієм призводять до підвищення мінеральної щільності кісткової тканини (МПКТ), яка вимірюється методом двофотонної рентгенівської абсорбціометрії. Отримані на даний момент дані вказують на те, що ці фактори зумовлюють приблизно 50% приросту показника МПКТ через 3 роки лікування препаратом Бівалос у дозі 2 г/добу. Цю особливість слід враховувати під час інтерпретації зміни показника МПКТ під час лікування препаратом Бівалос .

У дослідженнях, що підтвердили здатність препарату Бівалос зменшувати ризик переломів, виміряне середнє значення МПКТ зростало у групі пацієнтів, які отримували препарат Бівалос в порівнянні з вихідним значенням - для поперекових хребців приблизно на 4% на рік, а для шийки стегнової кістки на 2% на рік; через 3 роки збільшення показника МПКТ склало 13-15% та 5-6%, відповідно, за даними різних досліджень.

Починаючи з третього місяця терапії та протягом 3 років спостереження, відзначалося підвищення показників біохімічних маркерів утворення кісткової тканини (кісткової фракції лужної фосфатази /ЩФ/ та C-термінального пропептиду проколагену I типу) та зниження показників маркерів резорбції кісткової тканини (поперечно N-термінальні телопептиди в сечі) в порівнянні з плацебо.

Для стронцію ранелату вторинним ефектом стосовно основних фармакологічних властивостей є незначне зменшення сироваткових концентрацій кальцію та паратиреоїдного гормону, а також підвищення концентрації фосфору в крові та активності загальної ЛФ, що, однак, не супроводжується будь-якими клінічними ефектами.

Факторами ризику постменопаузного остеопорозу є знижена кісткова маса, знижена МПКТ, ранній настання менопаузи, куріння в анамнезі та сімейна обтяженість по остеопорозу.

Одним із найбільш клінічно значущих ускладнень остеопорозу є розвиток переломів, при цьому ризик виникнення переломів зростає зі збільшенням числа факторів ризику.

Лікування постменопаузного остеопорозу

У ході досліджень за участю понад 6,5 тисячі жінок у постменопаузі з документально підтвердженим остеопорозом вивчалася дія препарату Бівалос. на запобігання переломам.

Було показано, що застосування препарату Бівалос зменшувало відносний ризик виникнення нових переломів хребців на 41% через 3 роки терапії. Цей ефект ставав достовірним, починаючи з першого року терапії. Відносний ризик переломів хребців, що супроводжувалися клінічними проявами (визначалися як переломи з розвитком больового синдрому та/або зменшенням зростання пацієнтки не менше ніж на 1 см), знижувався на 38%. Також терапія препаратом Бівалос порівняно з плацебо достовірно знижувала кількість пацієнток, зростання яких зменшилось на 1 см і більше. Сприятливий вплив препарату Бівалос в порівнянні з плацебо було продемонстровано і в оцінці якості життя за допомогою спеціальної шкали QUALIOST та загального сприйняття стану здоров'я за загальною шкалою SF-36

Підтверджено ефективність застосування препарату Бівалос щодо зниження ризику виникнення нових переломів хребців, зокрема. та у пацієнток, які не мали в анамнезі переломів, пов'язаних із остеопорозом.

При ретроспективному аналізі було показано, що у пацієнток з відсутністю в анамнезі переломів та показником МПКТ поперекових хребців та/або шийки стегнової кістки, що свідчило про остеопенію, застосування препарату Бівалос протягом 3 років знижувало ризик першого перелому хребців на 72%.

У групі пацієнток з високим ризиком переломів (значення Т-критерію МПКТ шийки стегнової кістки в межах ≤3 СО) у віці старше 74 років прийом препарату Бівалос протягом 3 років зменшував ризик переломів стегнової кістки на 36% порівняно з групою пацієнток, які отримували плацебо.

Лікування остеопорозу у чоловіків

Ефективність застосування препарату Бівалос для лікування остеопорозу у чоловіків була продемонстрована в ході 2-річного клінічного дослідження за участю 243 пацієнтів з високим ризиком виникнення переломів (середній вік пацієнтів становив 72.7 років, середнє значення Т-балла показника МПКТ поперекового відділу хребта – 2.6; 28% з переломами хребців у анамнезі).

У ході дослідження пацієнти отримували кальцій (1000 мг на добу) та вітамін D (800 МО на добу).

Статистично значуще збільшення показника МПКТ відзначалося через 6 місяців після початку терапії (порівняно з плацебо).

Через 12 місяців терапії препаратом Бівалос показано статистично значуще збільшення середнього показника МПКТ поперекового відділу хребта (основний критерій ефективності 5.32%; р<0.001), подібні значення відзначалися в ході досліджень щодо вивчення дії препарату Бівалос на запобігання переломам у жінок у постменопаузі.

Статистично значуще збільшення показника МПКТ шийки стегнової кістки та індексу МПКТ стегнової кістки (р<0.001) відзначалося через 12 місяців після початку терапії препаратом Бівалос .

Механізм дії при остеоартрозі

У дослідженнях in vitro стронцію ранелат:

- Стимулює утворення хрящового матриксу, впливаючи на хондроцити людини (як нормальні, так і уражені остеоартрозом) і уповільнює резорбцію хрящової тканини без стимуляції резорбції хряща;

— позитивно впливає на патофізіологію остеоартрозу за рахунок інгібування синтезу ключових факторів резорбції в остеобластах субхондральної кістки.

In vivo продемонстровано, що стронцію ранелат пригнічує розвиток макроушкоджень виростків стегна і верхньої суглобової великогомілкової кістки, а також зменшує вираженість синовіту та склерозу субхондральної кістки. Отримані результати демонструють позитивний вплив стронцію ранелату як на суглобовий хрящ, так і субхондральну кістку.

У клінічних дослідженнях на фоні прийому стронцію ранелату відмічено значне зниження показників біохімічних маркерів деградації хряща (сечові С-термінальні телопептиди колагену II типу CTX II) порівняно з плацебо.

Лікування остеоартрозу

У чоловіків та жінок з клінічним первинним остеоартрозом колінного суглоба продемонстровано перевагу терапії стронцієм ранелатом у дозі 1 г та 2 г/добу в порівнянні з плацебо у уповільненні прогресування остеоартрозу колінного суглоба за 3-річний період лікування.

У дослідженні (SEKOIA) брали участь 1683 пацієнти (середній вік становив 63 роки, 70% пацієнтів склали жінки, середній індекс маси тіла 29.9 кг/м 2 ).

Продемонстровано достовірне уповільнення звуження суглобової щілини за 3 роки на фоні прийому стронцію ранелату в дозі 2 г/добу в порівнянні з результатом, отриманим у групі плацебо (середнє значення звуження суглобової щілини (основний критерій ефективності)). стронцію ранелат 2 г на добу, було на 26% менше порівняно з групою плацебо.Прийом стронцію ранелату в дозі 2 г на добу протягом 3 років забезпечує 1 рік захисту від подальшої втрати хрящової тканини (підтверджено рентгенологічно). року терапії.

Частка пацієнтів з клінічно значущим прогресуванням ураження хряща була достовірно меншою на 23% у групі пацієнтів, які отримували стронцію ранелат 2 г/добу, порівняно з групою.

У складі лікарської формули стронцію ранелату містяться два атоми стабільного стронцію та одна молекула ранелової кислоти (органічна частина, завдяки якій досягаються необхідні значення молекулярної маси, забезпечуються сприятливі фармакокінетичні властивості та хороша переносимість лікарського засобу). Фармакокінетика стронцію та ранелової кислоти оцінювалася у групі здорових молодих чоловіків та здорових жінок у постменопаузі, а також під час тривалого застосування препарату у групі жінок з остеопорозом у постменопаузі, включаючи жінок похилого віку.

Абсорбція, розподіл та зв'язок ранілової кислоти з білками плазми є досить низькими, що зумовлено високою полярністю молекули. Ранелова кислота не кумулює і не виявляє метаболічної активності в організмі тварин та людини.

Абсорбована ранелова кислота швидко та у незміненому вигляді виводиться з організму людини нирками.

Всмоктування

Абсолютна біодоступність стронцію після перорального прийому 2 г стронцію ранелату становить близько 25% (19-27%). C _max у плазмі досягається через 3-5 год після разового прийому 2 г препарату. C _ss досягається через 2 тижні терапії. Прийом стронцію ранелату разом з їжею, харчовими добавками та препаратами кальцію зменшує біодоступність стронцію приблизно на 60-70% порівняно з рівнем біодоступності при вживанні препарату через 3 години після їди. Зважаючи на повільну абсорбцію стронцію, слід уникати прийому їжі, препаратів та харчових добавок кальцію як до, так і після прийому препарату Бівалос. . Препарати та харчові добавки вітаміну D не надають жодного впливу на абсорбцію стронцію.

Розподіл

V _d стронцію становить приблизно 1 л/кг. Зв'язок стронцію з білками плазми людини низький (25%), при цьому стронцій характеризується високою спорідненістю до кісткової тканини. Вимірювання концентрації стронцію в біоптатах здухвинної кістки хворих, які отримували стронцію ранелат у дозі 2 г/добу протягом тривалого часу (до 60 міс), свідчить про те, що концентрація стронцію в кістковій тканині досягає плато приблизно через 3 роки терапії. Дані щодо елімінації стронцію з кісткової тканини після припинення терапії відсутні.

Метаболізм

Утворюючи собою двовалентний катіон, стронцій не метаболізується в організмі людини. Стронцію ранелат не пригнічує ферменти системи цитохрому Р450.

Виведення

Елімінація стронцію є час- та дозозалежною. Ефективний T _1/2 стронцію становить приблизно 60 год. Стронцій виділяється нирками і через ШКТ. Плазмовий кліренс стронцію становить приблизно 12 мл/хв (CV 22%), а нирковий кліренс - приблизно 7 мл/хв (CV 28%).

Фармакокінетика в особливих клінічних випадках

Дані з фармакокінетики в осіб похилого віку свідчать про відсутність зв'язку між віком та кліренсом стронцію.

У хворих з нирковою недостатністю легкого та помірного ступеня (КК 30-70 мл/хв) кліренс стронцію зменшується у міру зниження КК (приблизно на 30% при значеннях КК у діапазоні від 30 до 70 мл/хв), що призводить до зростання плазмової концентрації стронцію. У клінічних дослідженнях у 85% хворих на КК становив від 30 до 70 мл/хв, і у 6% - менше 30 мл/хв на момент включення, при цьому середнє значення КК становило близько 50 мл/хв. Таким чином, корекції дози препарату у хворих з легкою та помірною нирковою недостатністю не потрібно. Дані щодо фармакокінетики препарату у хворих з тяжкою нирковою недостатністю (КК < 30 мл/хв) відсутні.

Дані щодо фармакокінетики препарату у хворих з печінковою недостатністю відсутні. Проте з огляду на фармакокінетичні властивості стронцію можна припускати, що вони не змінюються у цієї групи пацієнтів.

— лікування тяжкого остеопорозу у жінок у періоді постменопаузи з високим ризиком переломів з метою зниження ризику переломів хребців та стегнової кістки (в т.ч. перелому шийки стегна) у разі непереносимості чи наявності протипоказань до застосування інших лікарських засобів для лікування остеопорозу;

- лікування тяжкого остеопорозу у чоловіків з підвищеним ризиком переломів з метою його зниження у разі непереносимості або наявності протипоказань до застосування інших лікарських засобів для лікування остеопорозу;

— лікування остеоартрозу колінного та кульшового суглобів з метою уповільнення прогресування руйнування хряща.

Препарат призначають внутрішньо.

Добова доза, що рекомендується, становить 2 г (вміст одного саші). У зв'язку з хронічним характером захворювання препарат Бівалос передбачається приймати протягом багато часу.

Препарат рекомендується приймати перед сном. Можна прийняти горизонтальне становище відразу після прийому препарату.

Препарат Бівалос слід приймати у вигляді суспензії, для одержання якої порошок із саші необхідно висипати у склянку, додати воду (1/3-1 склянку) та перемішати до рівномірного розподілу порошку у воді.

Незважаючи на те, що дослідження продемонстрували стабільність стронцію ранелату у вигляді суспензії протягом 24 годин, суспензію рекомендується вживати відразу після приготування.

У зв'язку з тим, що їжа, препарати та харчові добавки кальцію, молоко та молочні продукти можуть знижувати абсорбцію стронцію ранелату, необхідно приймати препарат у проміжках між прийомами їжі, переважно перед сном, як мінімум через 2 години після їди, вживання молока, молочних продуктів. , харчових добавок чи препаратів кальцію.

Пацієнтам з остеопорозом, які приймають Бівалос , необхідно додатково призначати препарати та/або харчові добавки кальцію та вітаміну D при недостатньому надходженні цих речовин з їжею.

Пацієнти похилого віку. Встановлено ефективність та безпеку застосування препарату Бівалос. у пацієнтів широкої вікової групи. Корекція дози препарату в залежності від віку не потрібна.

У пацієнтів з легким або помірним ступенем ниркової недостатності (КК 30-70 мл/хв) корекція дози препарату не потрібна. Пацієнтам з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (КК <30 мл/хв) препарат Бівалос слід призначати з обережністю.

Оскільки стронцію ранелат не метаболізується в організмі, корекція дози препарату у пацієнтів з печінковою недостатністю не потрібна.

Ефективність та безпека застосування препарату Бівалос у дітей та підлітків віком до 18 років не вивчалася, у зв'язку з чим призначати даний препарат пацієнтам цієї вікової групи не рекомендується.

Безпека застосування препарату Бівалос вивчалася у клінічних дослідженнях за участю приблизно 8000 пацієнтів.

Остеопороз

Безпека препарату підтверджена в ході проведення дослідження за участю жінок з постменопаузним остеопорозом, що тривало приймали (тривалість лікування досягала 60 міс); від 80 до 100 років. Достовірних відмінностей характером небажаних явищ у групах пацієнток молодше і старше 80 років на момент включення до дослідження зазначено не було.

Загальна частота побічних реакцій при призначенні стронцію ранелату достовірно не відрізнялася від такої групи пацієнток, які отримували плацебо, при цьому побічні реакції препарату, як правило, були легкими і короткочасними. Найбільш частими побічними реакціями були нудота та діарея, які, в основному, відзначалися на початку терапії, і згодом частота цих побічних реакцій достовірно не відрізнялася в групах, які отримували плацебо та стронцію ранелат.

У клінічних дослідженнях було показано, що щорічна частота розвитку венозних тромбоемболічних ускладнень у групі пацієнток, які отримували стронцію ранелат, становила 0.7% протягом 5 років спостереження за відносного ризику 1.4 (95% ДІ=[1.0; 2.0]) порівняно з групою, яка отримувала плацебо.

В об'єднаних даних рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень у пацієнток із постменопаузним остеопорозом, які приймали препарат Бівалос спостерігалося значне збільшення частоти інфаркту міокарда в порівнянні з групою плацебо (1.7% проти 1.1%) з відносним ризиком 1.6 (95% ДІ = [1.07; 2.38]).

Остеоартроз

Безпека стронцію ранелату підтверджена в ході проведення клінічного дослідження за участю пацієнтів з первинним клінічним остеоартрозом колінного суглоба, які тривалий час приймали (тривалість лікування становила 36 місяців) стронцію ранелат у дозі 1 або 2 г/добу. Середній вік пацієнтів на момент включення в дослідження становив 63 роки, 40% пацієнтів віком від 65 років. Показано, що профіль безпеки препарату у пацієнтів з остеоартрозом аналогічний до профілю безпеки препарату, зазначеному у пацієнтів з остеопорозом.

Далі наводиться список побічних реакцій, зазначених у клінічних дослідженнях, зв'язок яких із прийомом стронцію ранелату щонайменше не можна виключити. Частота представлена в порівнянні з групою плацебо у вигляді наступної градації: дуже часто (> 1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); рідко (>1/10000, <1/1000); вкрай рідко (<1/10 000) та невстановленої частоти (частота не може бути підрахована за доступними даними).

З боку серцево-судинної системи: часто інфаркт міокарда*.

З боку нервової системи: часто – головний біль, порушення свідомості, втрата пам'яті; нечасто – судоми.

З боку кровоносної системи: часто – венозна тромбоемболія.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто – нудота, діарея, неоформлений стілець.

З боку шкіри та підшкірних тканин: часто – дерматит, екзема; рідко – DRESS-синдром; дуже рідко – тяжкі реакції гіперчутливості, в т.ч. синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз**.

З боку лабораторних показників: часто - транзиторні гостре підвищення активності м'язової фракції КФК, що більш ніж у 3 рази перевищували ВГН, відзначалися з частотою 1.4% та 0.6% у групах пацієнток, які отримували стронцію ранелат та плацебо, відповідно. У більшості випадків концентрація КФК самостійно поверталася до норми під час лікування препаратом Бівалос. без зміни терапії.

* В об'єднаних даних рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень у пацієнток з постменопаузним остеопорозом, які приймали стронцію ранелат (n=3803) порівняно з плацебо (n=3769).

** У країнах Азії частота побічних реакцій представлена у градації "рідко".

При постмаркетинговому застосуванні препарату було зазначено такі побічні ефекти:

З боку нервової системи: невстановлена частота - парестезія, запаморочення, вертиго.

З боку шлунково-кишкового тракту: невстановленої частоти – блювання, біль у животі, ураження слизової оболонки порожнини рота, в т.ч. стоматит та виразка слизової оболонки порожнини рота, метеоризм, запор, диспепсія, гастроезофагеальний рефлюкс, сухість у роті.

З боку шкіри та підшкірних тканин: невстановленої частоти – шкірні реакції гіперчутливості, в т.ч. висипання, свербіж шкіри, кропив'янка, ангіоневротичний набряк, алопеція.

З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини: невстановленої частоти – м'язовий спазм, міалгія, біль у кістках, артралгія та біль у кінцівках.

Психічні розлади: невстановлена частота - сплутаність свідомості, безсоння.

З боку гепатобіліарної системи: невстановлена частота - підвищення активності печінкових трансаміназ (у зв'язку зі шкірними реакціями гіперчутливості), гепатит.

Загальні розлади: невстановлена частота - периферичні набряки, гіпертермія (у зв'язку зі шкірними реакціями гіперчутливості), нездужання.

З боку органів дихання: невстановленої частоти – гіперреактивність бронхів.

З боку системи кровотворення та лімфатичної системи: невстановлена частота - недостатність кісткового мозку, еозинофілія (у зв'язку зі шкірними реакціями гіперчутливості), лімфаденопатія (у зв'язку зі шкірними реакціями гіперчутливості).