Копегус 200 мг №168

Копегус

Инструкция

Состав

действующее вещество : ribavirin;

1 таблетка содержит 200 мг рибавирина

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, натрия крахмала (тип А), целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, магния стеарат.

пленочная оболочка: OPADRY   розовый 0ЗА14309 (гипромеллоза, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172)), этилцеллюлозы водная дисперсия (твердая), триацетин.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: плоские по бокам таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой, от светло-розового до розового цвета, с отражением RIB и 200 с одной стороны и ROCHE с другой.

Фармакологическая группа

Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения вирусного гепатита С.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Рибавирин - это синтетический аналог нуклеозида, который проявляет активность in vitro в отношении некоторых РНК и ДНК-содержащих вирусов. Механизм действия, по которому рибавирин оказывает действие в отношении вируса гепатита С, неизвестен.

У пациентов с хроническим гепатитом С снижение уровня РНК вируса гепатита С при ответе на терапию препаратом пегинтерферон альфа-2а в дозе 180 мкг происходит в две фазы. Первая фаза отмечается через 24-36 часов после первой инъекции препарата, вторая фаза - в течение следующих 4-16 недель у пациентов со стойкой вирусологическим ответом. Препарат Копегус   не оказывает значительного влияния на кинетику вируса в течение первых 4-6 недель у пациентов, получающих комбинированную терапию препаратом Копегус   и пегилированным интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа.

Монотерапия рибавирином не влияет на элиминацию вируса гепатита (РНК ВГС) или на улучшение гистологии печени после 6-12 месяцев лечения и в течение 6 мес наблюдения.

Фармакокинетика.

Всасывания.

Рибавирин быстро всасывается при пероральном приеме однократной дозы препарата Копегус  (средний Т max = 1-2 часа). Средняя терминальная фаза полувыведения после приема разовой пероральной дозы Копегус   составляет от 140 до 160 часов. Опубликованные данные по рибавирина свидетельствуют о экстенсивной абсорбцию - примерно 10% радиоактивно меченой дозы выводится с калом. Однако биодоступность составляет примерно 45-65%, очевидно благодаря метаболизма первого прохождения. Наблюдается линейная связь между дозой и значением AUC tf при однократном приеме дозы 200-1200 мг рибавирина. Средний видимый клиренс рибавирина после приема разовой пероральной дозы 600 мг Копегус   варьирует от 22 до 29 литров / час. Объем распределения после приема препарата Копегус   составляет около 4500 л. Рибавирин не связывается с белками плазмы крови.

Распределение.

Была выявлена высокая фармакокинетическая межсубъектных и внутришньоиндивидуальна вариабельность после приема разовой пероральной дозы Копегус   (вариабельность у одного человека ≤ 25% по площади под кривой «концентрация-время» и максимальной концентрации), что может быть связано с интенсивным метаболизмом первого прохождения и переносом в пределах и за пределами кровяного русла.

Транспортировка рибавирина в неплазмових компонентах крови больше изучено в эритроцитах. Было обнаружено, что перенос осуществляется прежде всего уравновешивая нуклеозидными переносчиком е s-типа. Этот переносчик присутствует во всех клетках и может отвечать за высокий объем распределения рибавирина. Соотношение концентраций рибавирина в неразведенной крови и плазме крови составляет около 60: 1. Большая часть рибавирина в крови существует в виде нуклеотидов рибавирина, секвестрированное в эритроцитах.

Метаболизм.

Метаболизм рибавирина происходит двумя путями:

1. Обратное фосфорилирования.

2. Путь распада, который включает дерибозилирование и амидный гидролиз с образованием триазольного метаболита карбоновой кислоты. Рибавирин и его триазольных карбамид и триазольных метаболиты карбоновой кислоты выводятся почками.

Согласно опубликованным данным, после многократного применения рибавирин экстенсивно кумулируется в плазме крови, при этом значение AUC 12 ч после многократной дозы в 6 раз отличается от этого значения после однократного приема внутрь. После приема внутрь 600 мг дважды в сутки равновесная концентрация достигается через 4 недели, средняя равновесная концентрация в плазме крови составляет приблизительно 2200 нг / мл.

Вывод.

После прекращения приема период полувыведения составляет около 300 часов, что, вероятно, указывает на медленное выведение из неплазмових компартментов.

Влияние пищи.

Биодоступность разовой пероральной дозы Копегус   (600 мг) увеличивалась при одновременном употреблении пищи, богатой жирами. Значения параметров AUC ( 0-192год ) и максимальной концентрации увеличиваются на 42% и 66% соответственно после приема препарата Копегус   во время завтрака с высоким содержанием жиров по сравнению с приемом натощак. Клиническое значение результатов исследования этого однократного приема неизвестно. Экспозиция рибавирина после многократного применения вместе с пищей была сравнима с таковой у пациентов, которые принимали пегинтерферон альфа-2а и препарат Копегус   , а также интерферон альфа-2b и рибавирин. Для достижения оптимальной концентрации рибавирина у плазме крови рекомендуется принимать рибавирин во время еды.

Фармакокинетика в особых групп больных

Больные с нарушением функции почек

Видимый клиренс рибавирина снижается у пациентов с клиренсом креатинина ≤ 50 мл / мин, в том числе у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, находящихся на хроническом гемодиализе, и составляет примерно 30% соответствующего показателя пациентов с нормальной функцией почек. На основе результатов небольшого исследования у пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤ 50 мл / мин), получавших уменьшены суточные дозы Копегус   (600 мг и 400 мг соответственно), концентрация рибавирина в плазме крови (AUC) была выше , чем у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина> 80 мл / мин), получавших стандартную дозу Копегус   . У пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности на хроническом гемодиализе, получавших дозу препарата Копегус   200 мг в сутки, средняя концентрация рибавирина (AUC) была примерно на 20% ниже по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, получавших стандартную дозу препарата Копегус   1000/1200 мг. При гемодиализе рибавирин выводится из плазмы крови на 50%, при этом в связи с большим объемом распределения рибавирина значительное количество рибавирина не выводится эффективно из организма путем гемодиализа. У пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью, получавших дозы, которые изучались в этом исследовании, наблюдалась повышенная частота побочных реакций.

На основе фармакокинетического моделирования и симуляции рекомендуется коррекция дозы для пациентов с существенным нарушением функции почек (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Ожидается, что скорректированы дозы обеспечат экспозицию рибавирина в плазме крови, сравнимую с таковой, достигаемые у пациентов с нормальной функцией почек, получающих стандартную дозу Копегус   . Большинство рекомендованных доз были получены на основе фармакокинетического моделирования и симуляции и не изучались в клинических исследованиях.

Больные с нарушением функции печени

Фармакокинетические значения рибавирина после применения одной дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой, умеренной и тяжелой степени (А, В или С по классификации Чайлд-Пью) были подобны таковым у пациентов контрольной группы с нормальной функцией печени.

Лица пожилого возраста (от 65 лет)

Специфическая оценка фармакокинетики у лиц пожилого возраста не проводилась. Однако в опубликованных фармакокинетических исследованиях век не был ключевым фактором кинетики рибавирина. При этом определяющим фактором является функция почек.

Дети (до 18 лет)

См. инструкцию по применению для лекарственных средств, которые показаны для применения в комбинации с препаратом Копегус   данной возрастной группы.

У пациентов в возрасте до 18 лет фармакокинетический анализ не был проведен для препарата Копегус  .

популяционная фармакокинетика

Был выполнен популяционный фармакокинетический анализ с применением показателей концентрации в плазме крови, полученных в пяти клинических исследованиях. Тогда, как масса тела и раса были статистически значимыми независимыми переменными в модели клиренса рибавирина, только влияние массы тела был клинически значимым. Клиренс увеличивался как функция массы тела и варьировал от 17,7 до 24,8 л / час в зависимости от диапазона массы тела от 44 до 155 кг. КК (при минимальном уровне 34 мл / мин) не влиял на клиренс рибавирина.

Проникновение в семенную жидкость

Концентрация рибавирина в семенной жидкости примерно вдвое выше по сравнению с таковой у сыворотке крови, однако системная экспозиция рибавирина у женщины-партнера после полового акта с мужчиной, который получает лечение рибавирином, очень ограниченной по сравнению с терапевтической концентрацией рибавирина в плазме крови.

Показания

Лечение хронического гепатита С (ХГС) в комбинации с другими лекарственными средствами.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к рибавирина или к любой из вспомогательных веществ (см. Раздел «Состав»).
• Беременность (см. Раздел «Особенности применения»). Лечение препаратом Копегус   может быть начато только после получения отрицательного теста на беременность непосредственно перед началом лечения.
• Период кормления грудью (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
• Тяжелая патология сердца в анамнезе, в том числе нестабильная и неконтролируемая патология сердца в течение предыдущих 6 месяцев.
• Гемоглобинопатии (например талассемия, серповидно-клеточная анемия).

Также следует ознакомиться с инструкцией по применению (раздел «Противопоказания») препаратов, которые применяются в комбинации с препаратом Копегус   .

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Проводились исследования взаимодействия рибавирина с интерфероном альфа-2а, интерферон альфа-2b и антацидами. Концентрации рибавирина являются сопоставимыми при монотерапии и в случае применения в комбинации с интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2b.

После окончания лечения Копегус   период потенциального взаимодействия длится до 2 месяцев (5 периодов полувыведения рибавирина) в связи с длительным периодом полувыведения.

Результаты исследований in vitrо при применении препаратов микросом печени человека и печени крыс свидетельствуют о том, что метаболизм рибавирина не опосредованное ферментом системы цитохрома Р450. Рибавирин не угнетает ферменты системы цитохрома Р450. В токсикологических исследованиях не были получены данные, что рибавирин является индуктором печеночных ферментов. В связи с этим существует минимальный потенциал взаимодействий, связанных с системой ферментов Р450.

Антацидные средства. Одновременный прием антацидных средств, содержащих алюминий, метикон и магний, снижает биодоступность рибавирина в дозе 600 мг, при этом AUC tf уменьшилась на 14%. Возможно, что снижение биодоступности в данном исследовании состоялось в результате отсроченного транзита рибавирина или модифицированного рН. Такое взаимодействие считалась клинически незначимой.

Нуклеозидные аналоги. Было показано, что рибавирин in vitrо подавляет фосфорилирование зидовудина и ставудина. Клиническое значение этих данных неизвестно. Однако эти данные свидетельствуют о возможности того, что одновременное применение Копегус   с зидовудином или ставудином может привести к увеличению ВИЧ-виремии в плазме крови. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг уровня РНК вируса иммунодефицита человека в плазме крови пациентов, получающих одновременное лечение препаратом Копегус   и зидовудином и / или ставудином. При увеличении уровня РНК вируса иммунодефицита человека вопрос об одновременном применении препарата Копегус   с ингибиторами обратной транскриптазы необходимо пересмотреть.

Диданозин. Не рекомендуется одновременный прием рибавирина и диданозина. Экспозиция диданозину или его активного метаболита (дидеоксиаденозин 5'-трифосфат) in vitro повышается при одновременном применении диданозина и рибавирина. Совместное применение этих препаратов может привести к печеночной недостаточности с летальным исходом, периферической нейропатии, панкреатита