Копігус 200 мг №168

Копегус

Інструкція

склад

діюча речовина : ribavirin;

1 таблетка містить 200 мг рибавірину

допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, крохмалю натрію (тип А), целюлоза мікрокристалічна, крохмаль кукурудзяний, магнію стеарат.

плівкова оболонка: OPADRY рожевий 0ЗА14309 (гіпромелоза, тальк, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е172), заліза оксид червоний (Е172)), етилцелюлози водна дисперсія (тверда), триацетин.

Лікарська форма

Пігулки, покриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: плоскі з обох боків таблетки овальної форми, покриті плівковою оболонкою, від світло-рожевого до рожевого кольору, з відображенням RIB та 200 з одного боку та ROCHE з іншого.

Фармакологічна група

Противірусні засоби прямої дії. Противірусні засоби для лікування вірусного гепатиту С.

Фармакологічні властивості

Фармакологічні.

Рибавірин - це синтетичний аналог нуклеозиду, який проявляє активність in vitro щодо деяких РНК та ДНК-вірусів. Механізм дії, яким рибавірин надає дію щодо вірусу гепатиту З, невідомий.

У пацієнтів із хронічним гепатитом З зниження рівня РНК вірусу гепатиту С при відповіді на терапію препаратом пегінтерферон альфа-2а у дозі 180 мкг відбувається у дві фази. Перша фаза відзначається через 24-36 годин після першої ін'єкції препарату, друга фаза – протягом наступних 4-16 тижнів у пацієнтів із стійкою вірусологічною відповіддю. Препарат Копегус не надає значного впливу на кінетику вірусу протягом перших 4-6 тижнів у пацієнтів, які отримують комбіновану терапію препаратом Копегус та пегільованим інтерфероном альфа-2а або інтерфероном альфа.

Монотерапія рибавірином не впливає на елімінацію вірусу гепатиту (РНК ВГС) або на покращення гістології печінки після 6-12 місяців лікування та протягом 6 місяців спостереження.

Фармакокінетика.

Всмоктування.

Рибавірин швидко всмоктується при пероральному прийомі одноразової дози Копегусу (Середній Т max = 1-2 години). Середня термінальна фаза напіввиведення після прийому разової пероральної дози Копегус становить від 140 до 160 годин. Опубліковані дані щодо рибавірину свідчать про екстенсивну абсорбцію – приблизно 10% радіоактивно міченої дози виводиться з калом. Однак біодоступність становить приблизно 45-65%, очевидно, завдяки метаболізму першого проходження. Спостерігається лінійний зв'язок між дозою та значенням AUC tf при одноразовому прийомі дози 200-1200 мг рибавірину. Середній видимий кліренс рибавірину після прийому пероральної дози 600 мг Копегус варіює від 22 до 29 літрів/год. Об'єм розподілу після прийому препарату Копегус складає близько 4500 л. Рибавірин не зв'язується з білками плазми.

Розподіл.

Була виявлена висока фармакокінетична міжсуб'єктна та внутрішньоіндивідуальна варіабельність після прийому разової пероральної дози Копегус (варіабельність в однієї людини ≤ 25% за площею під кривою «концентрація-час» та максимальної концентрації), що може бути пов'язане з інтенсивним метаболізмом першого проходження та перенесенням у межах та за межами кров'яного русла.

Транспортування рибавірину у неплазмових компонентах крові більше вивчено в еритроцитах. Було виявлено, що перенесення здійснюється насамперед врівноважуючи нуклеозидним переносником е s -типу. Цей переносник є у всіх клітинах і може відповідати за високий обсяг розподілу рибавірину. Співвідношення концентрацій рибавірину в нерозведеній крові та плазмі становить близько 60: 1. Велика частина рибавірину в крові існує у вигляді нуклеотидів рибавірину, секвестроване в еритроцитах.

Метаболізм.

Метаболізм рибавірину відбувається двома шляхами:

1. Зворотне фосфорилювання.

2. Шлях розпаду, який включає дерибозилювання та амідний гідроліз з утворенням тріазольного метаболіту карбонової кислоти. Рибавірин та його тріазольний карбамід та тріазольний метаболіти карбонової кислоти виводяться нирками.

Згідно з опублікованими даними, після багаторазового застосування рибавірину екстенсивно кумулюється в плазмі крові, при цьому значення AUC 12 год після багаторазової дози в 6 разів відрізняється від цього значення після одноразового прийому внутрішньо. Після прийому внутрішньо 600 мг двічі на добу рівноважна концентрація досягається через 4 тижні, середня рівноважна концентрація у плазмі крові становить приблизно 2200 нг/мл.

Висновок.

Після припинення прийому період напіввиведення становить близько 300 годин, що, ймовірно, вказує на повільне виведення з неплазмових компартментів.

Вплив їжі.

Біодоступність разової пероральної дози Копегус (600 мг) збільшувалася при одночасному вживанні їжі, багатої на жири. Значення параметрів AUC ( 0-192год ) та максимальної концентрації збільшуються на 42% та 66% відповідно після прийому препарату Копегус під час сніданку з високим вмістом жирів у порівнянні з прийомом натще. Клінічне значення результатів дослідження цього одноразового прийому невідоме. Експозиція рибавірину після багаторазового застосування разом з їжею була порівнянна з такою у пацієнтів, які приймали пегінтерферон альфа-2а та препарат Копегус , а також інтерферон альфа-2b та рибавірин. Для досягнення оптимальної концентрації рибавірину в плазмі рекомендується приймати рибавірин під час їжі.

Фармакокінетика у особливих груп хворих

Хворі з порушенням функції нирок

Видимий кліренс рибавірину знижується у пацієнтів з кліренсом креатиніну ≤ 50 мл/хв, у тому числі у пацієнтів з термінальною стадією хронічної ниркової недостатності, які перебувають на хронічному гемодіалізі, та становить приблизно 30% відповідного показника пацієнтів із нормальною функцією нирок. На основі результатів невеликого дослідження у пацієнтів з помірною або тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≤ 50 мл/хв), які отримували зменшені добові дози Копегус (600 мг і 400 мг відповідно), концентрація рибавірину в плазмі крові (AUC) була вищою, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну> 80 мл/хв), які отримували стандартну дозу Копегус . У пацієнтів із термінальною стадією хронічної ниркової недостатності на хронічному гемодіалізі, які отримували дозу препарату Копегус 200 мг на добу, середня концентрація рибавірину (AUC) була приблизно на 20% нижчою порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок, які отримували стандартну дозу препарату Копегус. 1000/1200 мг. При гемодіалізі рибавірин виводиться із плазми крові на 50%, при цьому у зв'язку з великим обсягом розподілу рибавірину значна кількість рибавірину не виводиться ефективно з організму шляхом гемодіалізу. У пацієнтів з помірною або тяжкою нирковою недостатністю, які отримували дози, що вивчалися у цьому дослідженні, спостерігалась підвищена частота побічних реакцій.

На основі фармакокінетичного моделювання та симуляції рекомендується корекція дози для пацієнтів із суттєвим порушенням функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Очікується, що скориговані дози забезпечать експозицію рибавірину в плазмі крові, порівнянну з такою, що досягається у пацієнтів з нормальною функцією нирок, які отримують стандартну дозу Копегус . Більшість рекомендованих доз були отримані на основі фармакокінетичного моделювання та симуляції та не вивчалися у клінічних дослідженнях.

Хворі з порушенням функції печінки

Фармакокінетичні значення рибавірину після застосування однієї дози у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого, помірного та тяжкого ступеня (А, В або С за класифікацією Чайлд-П'ю) були подібними до таких у пацієнтів контрольної групи з нормальною функцією печінки.

Особи похилого віку (від 65 років)

Специфічна оцінка фармакокінетики в осіб похилого віку не проводилась. Однак в опублікованих фармакокінетичних дослідженнях століття не було ключовим фактором кінетики рибавірину. При цьому визначальним фактором є ниркова функція.

Діти (до 18 років)

Див. інструкцію щодо застосування для лікарських засобів, які показані для застосування в комбінації з препаратом Копегус цієї вікової групи.

У пацієнтів віком до 18 років фармакокінетичний аналіз не було проведено для препарату Копегус. .

популяційна фармакокінетика

Було виконано популяційний фармакокінетичний аналіз із застосуванням показників концентрації у плазмі крові, отриманих у п'яти клінічних дослідженнях. Тоді, як маса тіла і раса були статистично значущими незалежними змінними моделі кліренсу рибавірину, тільки вплив маси тіла був клінічно значущим. Кліренс збільшувався як функція маси тіла та варіював від 17,7 до 24,8 л/година залежно від діапазону маси тіла від 44 до 155 кг. КК (при мінімальному рівні 34 мл/хв) не впливав на кліренс рибавірину.

Проникнення в насінну рідину

Концентрація рибавірину в насінній рідині приблизно вдвічі вища порівняно з такою у сироватці крові, проте системна експозиція рибавірину у жінки-партнера після статевого акту з чоловіком, який отримує лікування рибавірином, дуже обмежена порівняно з терапевтичною концентрацією рибавірину в плазмі крові.

Показання

Лікування хронічного гепатиту С (ХГС) у комбінації з іншими лікарськими засобами.

Протипоказання

• Підвищена чутливість до рибавірину або до будь-якої з допоміжних речовин (див. розділ «Склад»).
• Вагітність (див. розділ «Особливості застосування»). Лікування препаратом Копегус може бути розпочато лише після отримання негативного тесту на вагітність безпосередньо перед початком лікування.
• Період годування груддю (див. розділ «Застосування під час вагітності або годування груддю»).
• Тяжка патологія серця в анамнезі, у тому числі нестабільна та неконтрольована патологія серця протягом попередніх 6 місяців.
• Гемоглобінопатії (наприклад, таласемія, серповидно-клітинна анемія).

Також слід ознайомитися з інструкцією із застосування (розділ «Протипоказання») препаратів, які застосовуються у комбінації з препаратом Копегус .

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Проводились дослідження взаємодії рибавірину з інтерфероном альфа-2а, інтерферон альфа-2b та антацидами. Концентрації рибавірину є порівнянними при монотерапії та у разі застосування у комбінації з інтерфероном альфа-2а або інтерфероном альфа-2b.

Після закінчення лікування Копегус Період потенційної взаємодії триває до 2 місяців (5 періодів напіввиведення рибавірину) у зв'язку з тривалим періодом напіввиведення.

Результати досліджень in vitrо при застосуванні препаратів мікросом печінки людини та печінки щурів свідчать про те, що метаболізм рибавірину не опосередкований ферментом системи цитохрому Р450. Рибавірин не пригнічує ферменти системи цитохрому Р450. У токсикологічних дослідженнях були отримані дані, що рибавірин є індуктором печінкових ферментів. У зв'язку з цим існує мінімальний потенціал взаємодій, пов'язаних із системою ферментів Р450.

Антацидні засоби. Одночасний прийом антацидних засобів, що містять алюміній, метикон та магній, знижує біодоступність рибавірину в дозі 600 мг, при цьому AUC tf зменшилась на 14%. Можливо, зниження біодоступності в даному дослідженні відбулося в результаті відстроченого транзиту рибавірину або модифікованого рН. Така взаємодія вважалася клінічно незначущою.

Нуклеозидні аналоги. Було показано, що рибавірин in vitrо пригнічує фосфорилювання зидовудину та ставудину. Клінічне значення цих даних невідоме. Однак ці дані свідчать про можливість того, що одночасне застосування Копегусу із зидовудином або ставудином може призвести до збільшення ВІЛ-віремії у плазмі крові. Тому рекомендується ретельний моніторинг рівня РНК вірусу імунодефіциту людини у плазмі крові пацієнтів, які отримують одночасне лікування препаратом Копегус. і зидовудином та/або ставудином. При збільшенні рівня РНК вірусу імунодефіциту людини питання одночасного застосування препарату Копегус з інгібіторами зворотної транскриптази необхідно переглянути.

Диданозин. Не рекомендується одночасний прийом рибавірину та диданозину. Експозиція диданозину або його активного метаболіту (дидеоксіаденозин 5'-трифосфат) in vitro підвищується при одночасному застосуванні диданозину та рибавірину. Спільне застосування цих препаратів може призвести до печінкової недостатності з летальним кінцем, периферичної нейропатії, панкреатиту.