Доцетаксел-Тева 20 мг/ 1 мл №1

Доцетаксел-Тева  20мг

Инструкция

Состав

действующее вещество: доцетаксел;

1 мл концентрата содержит доцетаксела 20 мг

1 флакон концентрата содержит доцетаксела 20 мг или 80 мг, или 140 мг

Вспомогательные вещества: этанол, полисорбат 80, лимонная кислота, повидон.

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, маслянистый бледно-желтый раствор.

Фармакологическая группа

Антинеопластичес средства. Таксаны. Код АТХ L01C D02.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Доцетаксел - противоопухолевая вещество, которое способствует сбору тубулина в стабильные микротрубочки i подавляет их распад, что вызывает значительное снижение концентрации свободного тубулина. Связывания доцетаксела с микротрубочками не влияет на количество протофиламентив. Доцетаксел in vitro разрушает в клетках микротубулярной сетку, которая необходима для жизненно важных митотических и интерфазових клеточных функций. В исследованиях in vitroпродемонстрировано цитотоксичность доцетаксела по различным линий опухолевых клеток мышей и человека, а также к клеткам только удаленных опухолей человека. Доцетаксел создает высокие внутриклеточные концентрации и сохраняется в клетках длительное время. Kpим того, доцетаксел оказывается активным в отношении некоторых клеток, продуцирующих в избыточном количестве р-гликопротеин, кодируется геном множественной резистентности. В исследованиях in vivo выявлено, что действие доцетаксела не зависит от режима применения и проявляется широким спектром противоопухолевой активности по распространенных опухолей: как экспериментальных опухолей животных, так и привитых человеческих опухолей.

Фармакокинетика.

Кинетический профиль доцетаксела не зависит от дозы и соответствует трехкамерный фармакокинетические модели с периодом полувыведения α-, β- и γ-фаз 4 минуты, 36 минут и 11,1 часа соответственно. Последняя фаза частично обусловлена относительно медленным выведением доцетаксела с периферической камеры. После введения дозы 100 мг / м 2 путем инфузии продолжительностью 1:00 средний пиковый уровень препарата в плазме крови составлял 3,7 мкг / мл с показателем AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время») 4,6 ч × мкг / мл. Средний уровень общего клиренса и объем распределения в фазе плато составили 21 л / ч / м 2 и 113 л соответственно. Вариабельность общего клиренса у разных лиц составляет 50%. Доцетаксел более чем на 95% связывается с белками плазмы крови. У больных раком, проводили исследования по меченым 14С доцетакселом. В течение 7 дней доцетаксел выводился с мочой и калом после окислительного метаболизма трет-бутилового эфирного группы с участием цитохрома Р450, экскреция с мочой и калом составила 6% и 75% от введенной дозы дозы соответственно. Примерно 80% радиоактивности, была обнаружена в кале, выводилась в течение 48 часов в виде одного основного неактивного метаболита трех незначительных неактивных метаболитов и очень низкого количества неизмененного лекарственного средства.

Фармакокинетика доцетаксела не зависит от пола и возраста пациентов. У незначительного количества пациентов с биохимическим показателям, которые свидетельствовали о незначительном или умеренное нарушение функции печени (активность АлАТ и АсАТ превышала верхнюю границу нормы более чем в 1,5 раза, а активность щелочной фосфатазы была в 2,5 раза выше нормы), общий клиренс был уменьшен на 27% по сравнению со средним показателем. Клиренс доцетаксела не менялся у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости, данных по клиренса препарата у пациентов с тяжелой задержкой жидкости нет.

комбинированная терапия

При применении в комбинации с другими препаратами доцетаксел не влиял на клиренс доксорубицина и уровень доксорубицина (и его метаболитов) в плазме крови. Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не менялась при одновременном назначении этих препаратов.

Не было выявлено влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела (C max и AUC) и влияния доцетаксела на фармакокинетику соответствующего метаболита капецитабина - 5'-DFUR (5'-дезокси-5-фторуридин).

Клиренс доцетаксела при комбинированной терапии с применением цисплатина был подобным тому, который наблюдался при монотерапии. Фармакокинетический профиль цисплатина, введенного сразу после инфузии доцетаксела, подобен таковому при монотерапии цисплатином.

При применении у пациентов с солидными опухолями комбинации доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила не отмечено никаких изменений фармакокинетики каждого лекарственного средства в отдельности.

Изучали влияние преднизона на фармакокинетику доцетаксела, вводимого с проведением стандартной премедикации дексаметазоном. Влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела не установлено.

Показания

Рак молочной железы.

Доцетаксел-Тева в комбинации с доксорубицином i циклофосфамидом показан для адъювантной терапии больных с:

• операбельным раком молочной железы с поражением лимфатических узлов
• операбельным раком молочной железы без поражения лимфатических узлов.

Больным с операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов адъювантной терапии нужно проводить, если пациенты подлежат химиотерапии в соответствии с принятыми международными критериями для первичной терапии ранних стадий рака молочной железы. Доцетаксел-Тева в комбинации с доксорубицином показан для лечения местно или метастатического рака молочной железы у пациентов, ранее не получавших цитотоксической терапии по поводу этого заболевания.

Монотерапия препаратом Доцетаксел-Тева показана для лечения пациентов с местно или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии, которая включала антрациклин или алкилирующее средство.

Доцетаксел-Тева в комбинации с трастузумабом показан для лечения пациентов с метастатическим раком молочной железы с повышенной экспрессией HER-2 опухолевыми клетками, ранее не получавших химиотерапии по поводу метастазов.

Доцетаксел-Тева в комбинации с капецитабином показан для лечения пациентов с местно или метастатическим раком молочной железы после неудачной цитотоксической терапии, включавшей антрациклин.

Немелкоклеточным раком легких.

Доцетаксел-Тева показан для лечения пациентов с местно или метастатическим немелкоклеточным раком легких после неэффективной предшествующей химиотерапии.

Доцетаксел-Тева в комбинации с цисплатином показан для лечения пациентов с неоперабельным местно или метастатическим немелкоклеточным раком легких у пациентов, ранее не получавших химиотерапии по поводу этого заболевания.

Рак предстательной железы.

Доцетаксел-Тева в комбинации с преднизоном или преднизолоном показан для лечения пациентов с гормонорезистентными метастатическим раком предстательной железы.

Аденокарцинома желудка.

Доцетаксел-Тева в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом показан для лечения пациентов с метастатической аденокарциномой желудка, включая аденокарциному гастроэзофагеального отдела, которые предварительно не получали химиотерапии по поводу метастазов.

Рак головы и шеи.

Доцетаксел-Тева в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом показан для индукционной терапии больных местно сквамозноклитинну карциному головы и шеи.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или вспомогательных веществ. Начальный уровень нейтрофилов <1500 клеток / мм 3 . Тяжелые нарушения функции печени (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Следует учитывать также противопоказания для применения других лекарственных препаратов, которые назначают в комбинации с доцетакселом.

Особые меры безопасности

Доцетаксел-Тева - противоопухолевый препарат, поэтому, как i при применении других потенциально токсичных веществ, необходимо соблюдать осторожность при его применении i приготовлении растворов доцетаксела. Цитотоксические средства готовит к вводу лишь персонал, прошедший подготовку по безопасному обращению с такими препаратами. Беременных женщин не следует допускать к работе с цитотоксическими веществами. Перед началом применения следует ознакомиться с местными рекомендациями по применению цитотоксических средств. Рекомендуется надевать перчатки.

Если концентрат, полуготовый раствор или раствор для инфузий Доцетаксел-Тева попадает на кожу, ее необходимо немедленно тщательно вымыть водой с мылом. При попадании концентрата, полуготового раствора или раствора для инфузий доцетаксела на слизистые оболочки их следует немедленно тщательно промыть водой. Раствор, который был разлит, должен быть устранен в максимальном объеме квалифицированным персоналом, одетым в соответствующий индивидуальную защитную одежду, используя устройство для сбора цитотоксических препаратов или специальные абсорбенты. Поверхность следует обработать большим количеством воды. Все материалы, использованные для уборки, необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

В исследованиях in vitro показано, что метаболизм доцетаксела может изменяться при одновременном применении препаратов, которые вызывают индукцию цитохрома P450 3A, ингибируют его или метаболизируются под его действием (а, следовательно, могут вызывать его конкурентное ингибирование), таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. Поэтому необходимо с осторожностью назначать одновременное лечение этими препаратами, поскольку существует потенциальная возможность значимого взаимодействия.

В случае комбинированного применения с ингибиторами CYP3A4 может увеличиваться частота побочных реакций доцетаксела вследствие снижения его метаболизма. Если одновременного применения доцетаксела с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) нельзя избежать, такая комбинированная терапия требует тщательного клинического наблюдения за больным и может потребовать корректировки дозы доцетаксела . В Фармакокинетические исследования с участием 7 пациентов было продемонстрировано, что одновременное применение доцетаксела с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводит к существенному снижению клиренса доцетаксела на 49%.

Фармакокинетику доцетаксела на фоне применения преднизона изучали у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизируется ферментом CYP3A4, а преднизон является известным индуктором фермента CYP3A4. Не наблюдалось статистически значимого влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела.

Доцетаксел демонстрирует высокий уровень связывания с белками плазмы крови (> 95%). Хотя возможны взаимодействия этого препарата при одновременном приеме с другими лекарственными средствами формально не исследовали in vivo , по данным исследований in vitro препараты, которые также имеют высокий уровень связывания с белками плазмы крови (такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин , салицилаты, сульфаметоксазол и натрия вальпроат), не ухудшали связывания доцетаксела с белками крови. Кроме того, не ухудшает связывание доцетаксела с белками плазмы крови и дексаметазон. Доцетаксел не влияет на связывание с белками плазмы крови дигитоксину.

Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не менялась при одновременном назначении этих препаратов. Существуют ограниченные данные, полученные по результатам одного неконтролируемого исследования, позволяющие предположить наличие взаимодействия между доцетакселом и карбоплатином. При использовании комбинации этих препаратов клиренс карбоплатина почти на 50% превышал уровне этого показателя, были определены на фоне монотерапии карбоплатин в ранее проведенных исследованиях.

Алкоголь, содержащийся в этом лекарственном средстве, может изменять клинические эффекты других лекарственных средств.

Особенности применения

У пациентов с раком молочной железы или немелкоклеточным раком легких при отсутствии противопоказаний премедикация ГКС для перорального применения, такими как дексаметазон в дозе 16 мг в сутки (например, 8 мг дважды в сутки) в течение 3 дней, начиная за 1 день до назначения доцетаксела, может уменьшить частоту развития и выраженность задержки жидкости в организме и реакций гиперчувствительности. У пациентов с раком предстательной железы премедикацию следует проводить препаратом дексаметазона для перорального применения в дозе 8 мг в 12:00, 3:00 и 1:00 к инфузии доцетаксела.

Гематологические изменения при применении препарата. Частая побочная реакция при лечении доцетакселом - нейтропения. Самый низкий уровень нейтрофилов наблюдается в среднем на 7-й день лечения, но время достижения пика нейтропении мог быть короче у пациентов, ранее получавших многократные курсы противоопухолевой терапии. У всех пациентов, принимающих доцетаксел, необходимо проводить тщательный мониторинг картины периферической крови. Доцетаксел можно вводить повторно в составе нового цикла химиотерапии только после того, как количество нейтрофилов после завершения предыдущего цикла восстановится до ≥ 1500 клеток / мм 3 .

Если на фоне лечения доцетакселом развивается тяжелая нейтропения (<500 клеток / мм 3 в течение 7 дней), рекомендуется уменьшить дозу препарата в следующем цикле химиотерапии или применить соответствующее симптоматическое лечение.

У пациентов, получавших комбинированную терапию доцетакселом, цисплатином и 5-фторурацилом (TCF), фебрильная нейтропения и нейтропенической инфекции развивались реже, если профилактически применяли Г-КСФ. Пациентам, получающим ТСF, необходимо проводить профилактику с помощью Г-КСФ для снижения риска развития осложненной нейтропении (фебрильная нейтропения, пролонгированная нейтропения или нейтропеническая инфекция). По состоянию пациентов, получающих ТСF, необходимо проводить тщательное наблюдение.

У пациентов, получавших лечение доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (TAC), фебрильная нейтропения и / или нейтропеническая инфекция возникали реже, если больные проходили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. У пациентов, получающих адъювантной терапии доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом по поводу рака молочной железы, целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики с помощью Г-КСФ для снижения риска развития осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, пролонгированного нейтропении или нейтропенической инфекции). Пациенты, получающие лечение по схеме TAC, должны находиться под тщательным наблюдением (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Реакции гиперчувствительности. Необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов по развитию реакций гиперчувствительности, особенно во время первой и второй инфузий. Реакции гиперчувствительности могут возникнуть в первые несколько минут инфузии доцетаксела, поэтому должны быть доступны средства, необходимые для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Если развились такие легкие проявления реакции гиперчувствительности как покраснение или местные кожные реакции, нет необходимости в отмене лечения. Однако тяже