Доцетаксел-Тева 20 мг/1 мл №1

Доцетаксел-Тева 20мг

Інструкція

склад

діюча речовина: доцетаксел;

1 мл концентрату містить доцетакселу 20 мг

1 флакон концентрату містить доцетакселу 20 мг або 80 мг або 140 мг.

допоміжні речовини: етанол, полісорбат 80, лимонна кислота, повідон.

Лікарська форма

Концентрат для виготовлення розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, маслянистий блідо-жовтий розчин.

Фармакологічна група

Антинеопластичні засоби. Таксани. Код ATX L01C D02.

Фармакологічні властивості

Фармакологічні.

Доцетаксел – протипухлинна речовина, яка сприяє збиранню тубуліна у стабільні мікротрубочки i пригнічує їхній розпад, що спричиняє значне зниження концентрації вільного тубуліна. Зв'язування доцетакселу з мікротрубочками не впливає на кількість протофіламентів. Доцетаксел in vitro руйнує у клітинах мікротубулярну сітку, яка необхідна для життєво важливих мітотичних та інтерфазових клітинних функцій. У дослідженнях in vitro продемонстровано цитотоксичність доцетакселу за різними лініями пухлинних клітин мишей та людини, а також до клітин лише віддалених пухлин людини. Доцетаксел створює високі внутрішньоклітинні концентрації та зберігається у клітинах тривалий час. Крім того, доцетаксел виявляється активним щодо деяких клітин, які продукують у надмірній кількості р-глікопротеїн, кодується геном множинної резистентності. У дослідженнях in vivo виявлено, що дія доцетакселу не залежить від режиму застосування та проявляється широким спектром протипухлинної активності щодо поширених пухлин: як експериментальних пухлин тварин, так і щеплених людських пухлин.

Фармакокінетика.

Кінетичний профіль доцетакселу не залежить від дози та відповідає трикамерній фармакокінетичні моделі з періодом напіввиведення α-, β- та γ-фаз 4 хвилини, 36 хвилин та 11,1 години відповідно. Остання фаза частково зумовлена відносно повільним виведенням доцетакселу з периферичної камери. Після введення дози 100 мг/м 2 шляхом інфузії тривалістю 1 година середній піковий рівень препарату в плазмі крові становив 3,7 мкг/мл з показником AUC (площа під фармакокінетичною кривою «концентрація-час») 4,6 год × мкг/мл . Середній рівень загального кліренсу та обсяг розподілу у фазі плато склали 21 л/ч/м 2 та 113 л відповідно. Варіабельність загального кліренсу в різних осіб становить 50%. Доцетаксел більш ніж на 95% зв'язується із білками плазми крові. У хворих на рак, проводили дослідження з міченим 14 С доцетакселом. Протягом 7 днів доцетаксел виводився із сечею та калом після окисного метаболізму трет-бутилового ефірного групи за участю цитохрому Р450, екскреція з сечею та калом склала 6% та 75% від введеної дози дози відповідно. Приблизно 80% радіоактивності, що була виявлена в калі, виводилася протягом 48 годин у вигляді одного основного неактивного метаболіту трьох незначних неактивних метаболітів та дуже низької кількості незміненого лікарського засобу.

Фармакокінетика доцетакселу не залежить від статі та віку пацієнтів. У незначної кількості пацієнтів з біохімічними показниками, які свідчили про незначне або помірне порушення функції печінки (активність АлАТ та АсАТ перевищувала верхню межу норми більш ніж у 1,5 раза, а активність лужної фосфатази була в 2,5 рази вищою за норму), загальний кліренс було зменшено на 27% порівняно із середнім показником. Кліренс доцетакселу не змінювався у хворих з легкою або помірною затримкою рідини, даних щодо кліренсу препарату у пацієнтів з тяжкою затримкою рідини немає.

комбінована терапія

При застосуванні в комбінації з іншими препаратами доцетаксел не впливав на кліренс доксорубіцину та рівень доксорубіцину (та його метаболітів) у плазмі крові. Фармакокінетика доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду не змінювалася при одночасному призначенні цих препаратів.

Не було виявлено впливу капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу (C max та AUC) та впливу доцетакселу на фармакокінетику відповідного метаболіту капецитабіну - 5'-DFUR (5'-дезокси-5-фторуридин).

Кліренс доцетакселу при комбінованій терапії із застосуванням цисплатину був подібним до того, що спостерігався при монотерапії. Фармакокінетичний профіль цисплатину, введеного відразу після інфузії доцетакселу, подібний до такого при монотерапії цисплатином.

При застосуванні у пацієнтів із солідними пухлинами комбінації доцетакселу, цисплатину та 5-фторурацилу не відмічено жодних змін фармакокінетики кожного лікарського засобу окремо.

Вивчали вплив преднізону на фармакокінетику доцетакселу, що вводиться із проведенням стандартної премедикації дексаметазоном. Впливу преднізону на фармакокінетику доцетакселу не встановлено.

Показання

Рак молочної залози.

Доцетаксел-Тева у комбінації з доксорубіцином i циклофосфамідом показаний для ад'ювантної терапії хворих з:

• операбельним раком молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів
• операбельним раком молочної залози без ураження лімфатичних вузлів

Хворим на операбельний рак молочної залози без ураження лімфовузлів ад'ювантної терапії слід проводити, якщо пацієнти підлягають хіміотерапії відповідно до прийнятих міжнародних критеріїв для первинної терапії ранніх стадій раку молочної залози. Доцетаксел-Тева у комбінації з доксорубіцином показаний для лікування місцево або метастатичного раку молочної залози у пацієнтів, які раніше не отримували цитотоксичної терапії з приводу цього захворювання.

Монотерапія препаратом Доцетаксел-Тева показана для лікування пацієнтів з місцево або метастатичним раком молочної залози після неефективної цитотоксичної терапії, яка включала антрациклін або алкілувальний засіб.

Доцетаксел-Тева у комбінації з трастузумабом показаний для лікування пацієнтів з метастатичним раком молочної залози з підвищеною експресією HER-2 пухлинними клітинами, які раніше не отримували хіміотерапії з приводу метастазів.

Доцетаксел-Тева у комбінації з капецитабіном показаний для лікування пацієнтів з місцево або метастатичним раком молочної залози після невдалої цитотоксичної терапії, що включала антрациклін.

Недрібноклітинним раком легень.

Доцетаксел-Тева показаний для лікування пацієнтів з місцево або метастатично недрібноклітинним раком легень після неефективної попередньої хіміотерапії.

Доцетаксел-Тева у комбінації з цисплатином показаний для лікування пацієнтів з неоперабельним місцево або метастатичним недрібноклітинним раком легень у пацієнтів, які раніше не отримували хіміотерапії з приводу цього захворювання.

Рак передміхурової залози.

Доцетаксел-Тева у комбінації з преднізоном або преднізолоном показаний для лікування пацієнтів з гормонорезистентним метастатичним раком передміхурової залози.

Аденокарцинома шлунка.

Доцетаксел-Тева у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом показаний для лікування пацієнтів з метастатичною аденокарциномою шлунка, включаючи аденокарциному гастроезофагеального відділу, які попередньо не отримували хіміотерапії з приводу метастазів.

Рак голови та шиї.

Доцетаксел-Тева у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом показаний для індукційної терапії хворих на місцево сквамозноклітинну карциному голови та шиї.

Протипоказання

Гіперчутливість до діючої речовини чи допоміжних речовин. Початковий рівень нейтрофілів <1500 клітин/ мм3 . Тяжкі порушення функції печінки (див. Розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Слід також враховувати протипоказання для застосування інших лікарських засобів, які призначають у комбінації з доцетакселом.

Особливі заходи безпеки

Доцетаксел-Тева – протипухлинний препарат, тому, як i при застосуванні інших потенційно токсичних речовин, необхідно бути обережним при його застосуванні i приготуванні розчинів доцетакселу. Цитотоксичні засоби готує до введення лише персонал, який пройшов підготовку щодо безпечного поводження з такими препаратами. Вагітних жінок не слід допускати до роботи з цитотоксичними речовинами. Перед початком застосування слід ознайомитись з місцевими рекомендаціями щодо застосування цитотоксичних засобів. Рекомендується вдягати рукавички.

Якщо концентрат, напівготовий розчин або інфузійний розчин Доцетаксел-Тева потрапляє на шкіру, її необхідно негайно ретельно вимити водою з милом. При попаданні концентрату, напівготового розчину або розчину для інфузій доцетакселу на слизові оболонки слід негайно ретельно промити водою. Розчин, який був розлитий, повинен бути усунений у максимальному обсязі кваліфікованим персоналом, одягненим у відповідний індивідуальний захисний одяг, використовуючи пристрій для збирання цитотоксичних препаратів або спеціальні абсорбенти. Поверхню слід обробити великою кількістю води. Усі матеріали, використані для збирання, необхідно утилізувати відповідно до місцевих вимог.

У дослідженнях in vitro показано, що метаболізм доцетакселу може змінюватися при одночасному застосуванні препаратів, які викликають індукцію цитохрому P450 3A, пригнічують його або метаболізуються під його дією (а, отже, можуть викликати його конкурентне інгібування), таких як циклоспорин, терфенадин, еритроміцин та тролеандоміцин. Тому необхідно обережно призначати одночасне лікування цими препаратами, оскільки існує потенційна можливість значущої взаємодії.

У разі комбінованого застосування з інгібіторами CYP3A4 може збільшуватись частота побічних реакцій доцетакселу внаслідок зниження його метаболізму. Якщо одночасного застосування доцетакселу з потужними інгібіторами CYP3A4 (такими як кетоконазол, ітраконазол, кларитроміцин, індинавір, нефазодон, нелфінавір, ритонавір, саквінавір, телітроміцин та вориконазол) може запобігти, така комбінована терапія може спостерігатись. У Фармакокінетичних дослідженнях за участю 7 пацієнтів було продемонстровано, що одночасне застосування доцетакселу з потужним інгібітором CYP3A4 кетоконазолом призводить до суттєвого зниження кліренсу доцетакселу на 49%.

Фармакокінетику доцетакселу на фоні застосування преднізону вивчали у пацієнтів із метастатичним раком передміхурової залози. Доцетаксел метаболізується ферментом CYP3A4, а преднізон є відомим індуктором ферменту CYP3A4. Не спостерігалося статистично значущого впливу преднізону на фармакокінетику доцетакселу.

Доцетаксел демонструє високий рівень зв'язування з білками плазми (> 95%). Хоча можливі взаємодії цього препарату при одночасному прийомі з іншими лікарськими засобами формально не досліджували in vivo , за даними досліджень in vitro препарати, які також мають високий рівень зв'язування з білками плазми (такі як еритроміцин, дифенгідрамін, пропранолол, пропафенон, фенітоїн, саліцилати, сульфаметоксазол та натрію вальпроат), не погіршували зв'язування доцетакселу з білками крові. Крім того, не погіршує зв'язування доцетакселу з білками плазми та дексаметазон. Доцетаксел не впливає на зв'язування з білками плазми дигітоксину.

Фармакокінетика доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду не змінювалася при одночасному призначенні цих препаратів. Існують обмежені дані, отримані за результатами одного неконтрольованого дослідження, що дозволяють припустити наявність взаємодії між доцетакселом та карбоплатином. При використанні комбінації цих препаратів кліренс карбоплатину майже на 50% перевищував рівень цього показника, були визначені на тлі монотерапії карбоплатин у раніше проведених дослідженнях.

Алкоголь, який міститься у цьому лікарському засобі, може змінювати клінічні ефекти інших лікарських засобів.

Особливості застосування

У пацієнтів з раком молочної залози або недрібноклітинним раком легень за відсутності протипоказань премедикація кортикостероїдів для перорального застосування, такими як дексаметазон у дозі 16 мг на добу (наприклад, 8 мг двічі на добу) протягом 3 днів, починаючи за 1 день до призначення доцетакселу, може зменшити частоту розвитку та вираженість затримки рідини в організмі та реакцій гіперчутливості. У пацієнтів з раком передміхурової залози премедикацію слід проводити препаратом дексаметазону для перорального застосування в дозі 8 мг о 12:00, 3:00 та 1:00 до інфузії доцетакселу.

Гематологічні зміни під час застосування препарату. Часта побічна реакція при лікуванні доцетакселом – нейтропенія. Найнижчий рівень нейтрофілів спостерігається в середньому на 7-й день лікування, але час досягнення піку нейтропенії міг бути коротшим у пацієнтів, які раніше отримували багаторазові курси протипухлинної терапії. У всіх пацієнтів, які приймають доцетаксел, слід проводити ретельний моніторинг картини периферичної крові. Доцетаксел можна вводити повторно у складі нового циклу хіміотерапії лише після того, як кількість нейтрофілів після завершення попереднього циклу відновиться до ≥ 1500 клітин/мм 3 .

Якщо на фоні лікування доцетакселом розвивається тяжка нейтропенія (<500 клітин/мм3 протягом 7 днів), рекомендується зменшити дозу препарату в наступному циклі хіміотерапії або застосувати відповідне симптоматичне лікування.

У пацієнтів, які отримували комбіновану терапію доцетакселом, цисплатином та 5-фторурацилом (TCF), фебрильна нейтропенія та нейтропенічна інфекція розвивалися рідше, якщо профілактично застосовували Г-КСФ. Пацієнтам, які отримують ТСF, необхідно проводити профілактику за допомогою Г-КСФ для зниження ризику розвитку ускладненої нейтропенії (фебрильна нейтропенія, пролонгована нейтропенія або нейтропенічна інфекція). За станом пацієнтів, які отримують ТСF, необхідно проводити ретельне спостереження.

У пацієнтів, які отримували лікування доцетакселом у комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом (TAC), фебрильна нейтропенія та/або нейтропенічна інфекція виникали рідше, якщо хворі проходили первинну профілактику за допомогою Г-КСФ. У пацієнтів, які отримують ад'ювантну терапію доцетакселом у комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом з приводу раку молочної залози, доцільно розглянути можливість первинної профілактики за допомогою Г-КСФ для зниження ризику розвитку ускладненої нейтропенії (фебрильної нейтропенії). Пацієнти, які отримують лікування за схемою TAC, повинні перебувати під ретельним наглядом (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Реакція гіперчутливості. Необхідне ретельне спостереження за станом пацієнтів щодо розвитку реакцій гіперчутливості, особливо під час першої та другої інфузій. Реакції гіперчутливості можуть виникнути в перші кілька хвилин інфузії доцетакселу, тому мають бути доступні засоби, необхідні для лікування гіпотензії та бронхоспазму. Якщо розвинулися такі легкі прояви реакції гіперчутливості як почервоніння або місцеві шкірні реакції, немає необхідності у скасуванні лікування. Однак важче