Иматиниб капсулы 100 мг №120

Иматиниб  Виста 100 мг

Инструкция

Состав

действующее вещество: imatinib;

1 капсула содержит иматиниба мезилат 119,5 мг 478 мг, что эквивалентно иматиниба 100 мг или 400 мг

Вспомогательные вещества:

капсулы 100 мг: целлюлоза микрокристаллическая, кополивидон, кросповидон, натрия стеарилфумарат, кремния диоксид гидрофобный, кремния диоксид коллоидный капсула титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172), гипромеллоза; краска для печати (шеллак, пропиленгликоль, аммиака раствор концентрированный, калия гидроксид, железа оксид черный (Е172))

капсулы 400 мг: целлюлоза микрокристаллическая, кополивидон, кросповидон, натрия стеарилфумарат, кремния диоксид гидрофобный, кремния диоксид коллоидный капсула титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172), железа оксид черный (Е172), гипромеллоза; краска для печати (шеллак, пропиленгликоль, аммония гидроксид 28%, железа оксид черный (Е172)).

Лекарственная форма

Капсулы.

Основные физико-химические свойства:

капсулы 100 мг: твердые капсулы светло-оранжевого цвета с маркировкой черного цвета «100 mg» на теле капсулы капсулы содержат порошок светло-желтого цвета

капсулы 400 мг: твердые капсулы темно-оранжевого цвета с маркировкой черного цвета «400 mg» на теле капсулы капсулы содержат порошок светло-желтого цвета.

Фармакологическая группа

Антинеопластичес средства. Другие антинеопластичес средства. Ингибиторы протеинкиназы. Иматиниб. Код АТХ L01Х Е01.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Иматиниб является низкомолекулярным ингибитором протеин-тирозинкиназы, значительно подавляет активность тирозинкиназы (ТК) Bcr-Abl, а также некоторые рецепторные ТК: Kit рецептор фактора стволовых клеток, закодированный c-Kit прото-онкоген, рецепторы домена дискоидину (DDR1 и DDR2), рецептор колониестимулирующий фактор (CSF-1R) и рецепторы тромбоцитарного фактора роста альфа и бета (РТФР-альфа и РТФР бета). Иматиниб может также подавлять клеточные процессы, опосредованные активацией этих рецепторных киназ.

Иматиниб является ингибитором протеинтирозинкиназы, который сильно подавляет тирозинкиназы Bcr-Abl in vitro, на клеточном и in vivo уровнях. Это соединение избирательно подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в положительных Bcr-Abl клеточных линиях, а также в только пораженных лейкозных клетках у пациентов с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы при хроническом положительном миелолейкозе (Rh +) и с острый лимфобластный лейкоз. In vivo соединение проявляет противоопухолевую активность при монотерапии на модели Bcr-Abl положительных клеток опухоли у животных.

Кроме того, иматиниб является сильным ингибитором рецептора тирозинкиназы относительно тромбоцитарного фактора роста (ТФР) и фактора эмбриональной клетки (ФЭК), с-Киt и подавляет ТФР и ФЭК-опосредованные изменения со стороны клеток. Иn vitro иматиниб подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в клетках желудочно-кишечного стромальной опухоли (Гость), что выражается в активации мутации kit.

Конститутивная активация рецептора ТФР или Bcr-Аbl протеинтирозинкиназы является результатом интеграции с различными белками или стимуляции синтеза ТФР, которые были вовлечены в патогенез МDS / МРD (миелодиспластический / миелопролиферативных заболеваний), ГЭС / ХЭЛ (гипереозинофильного синдрома / хронической эозинофильной лейкемии) и DFSP (выпячивая дерматофибросаркому). Иматиниб подавляет сигнал к пролиферации клеток, сопровождающих отключено тромбоциторний фактор роста и деятельность Bcr-Abl тирозинкиназы.

Эффективность препарата Иматиниб-Виста базируется на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа на лечение и продолжительности жизни без прогрессирования болезни при ХМЛ, на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа при Ph + ОЛЛ, MDS / MPD (миелодиспластический / миелопролиферативных заболеваниях) и на о "объективных ответах при гиста и DFSP (неоперабельной выпирающие дерматофибросаркомы, (dermatofibrosarcoma protuberans)).

Фармакокинетика.

Действие иматиниба была изучена при введении в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили в плазме анализировали в 1 день, а также на 7 или 28 день, когда был достигнут равновесные концентрации в плазме крови.

всасывания

Средняя абсолютная биодоступность составляет 98%. Среди пациентов наблюдалась выраженная вариабельность уровня AUC иматиниба в плазме крови после приема препарата. Если препарат принимали вместе с пищей с высоким содержанием жира, уровень всасывания иматиниба минимально уменьшался (уменьшение на 11% C max и удлинение t max на 1,5 часа) с незначительным уменьшением AUC (7,4%) по сравнению с состоянием при приеме натощак. Влияние ранее перенесенного хирургического вмешательства на желудочно-кишечном тракте на всасывание препарата не изучалось.

распределение

По данным in vitro, при клинически значимых концентрациях иматиниба его связывание с белками плазмы крови составляет 95% (главным образом с альбумином и кислым альфа-гликопротеином, в незначительной степени с липопротеинов).

метаболизм

Основным циркулирующим метаболитом у человека есть N-деметилированного производная пиперазина, демонстрирующий in vitro мощность, близкую к мощности исходного вещества. Плазменная AUC для этого метаболита составляет только 16% AUC для иматиниба. Связывание с белками плазмы крови N-деметилированного метаболита близок к связыванию исходного соединения.

Иматиниб и N-деметилированного метаболит вместе составляют примерно 65% циркулирующей радиоактивности (AUC ( 0 - 48 ч. )). Остальные циркулирующей радиоактивности образуют многочисленные второстепенные метаболиты.

Результаты in vitro показали, что CYP3A4 является основным человеческим ферментом 450, который катализирует биотрансформацию иматиниба. На панели потенциально взаимодействующих лекарственных средств (ацетаминофен, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин, цитарабин, эритромицин, флуконазол, гидроксисечовиною, норфлоксацин, пенициллин V) показано, что только эритромицин (ИС 50 50 мкмоль) и флуконазол (ИС 50  118 мкмоль) тормозят метаболизм иматиниба , что может иметь клиническое значение.

Доказано, что in vitro иматиниб является конкурентным ингибитором маркерных субстратов для CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4 / 5. Значение К и на человеческих печеночных микросомах составило 27 7,5 и 7,9 мкмоль / л соответственно. Максимальная плазменная концентрация иматиниба у пациентов составляет 2-4 мкмоль / л, поэтому возможно торможение метаболизма одновременно введенных лекарственных средств, которые метаболизируются с участием CYP2D6 и / или CYP3A4 / 5. Иматиниб-Виста не препятствует биотрансформации 5-фторурацила, но ингибирует метаболизм паклитаксела в результате конкурентного ингибирования CYP2C8 (К и = 34,7 мкмоль). Такое значение К и значительно выше, чем ожидаемая плазменная концентрация иматиниба у пациентов, поэтому нет оснований ожидать взаимодействия при одновременном введении 5-фторурацила или паклитаксела с иматинибом.

вывод

После приема внутрь меченого радиоактивным изотопом 14 С иматиниба примерно 81% дозы выводится в течение 7 дней с калом (68% дозы) и мочой (13% дозы). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% с калом и 5% с мочой). Остальные выводится в виде метаболитов.

плазменная фармакокинетика

После перорального введения здоровым добровольцам период полувыведения t 1/2 составлял примерно 18 часов, что свидетельствует в пользу приема препарата один раз в сутки. Рост среднего значения AUC при увеличении дозы мало линейный и дозопропорцийний характер в диапазоне от 25 мг до 1000 мг иматиниба после приема внутрь. Изменений в кинетике иматиниба после повторного введения не наблюдалось, а накопление было в 1,5-2,5 раза больше в состоянии равновесия при введении препарата один раз в сутки.

Фармакокинетика у пациентов с желудочно-кишечными стромальных опухолями

У больных с желудочно-кишечными стромальных опухолями экспозиция была в 1,5 раза выше, чем у больных ХМЛ при применении той же дозы (400 мг в сутки). На основании предварительного анализа фармакокинетики у пациентов с желудочно-кишечными стромальных опухолями были установлены три переменных (альбумин, лейкоциты и билирубин), имевших статистически значимый взаимосвязь с фармакокинетикой иматиниба. Снижение уровня альбумина приводило уменьшение клиренса (CL / f), а также к более высокому уровню лейкоцитов, что, в свою очередь, привело к уменьшению CL / f. Однако эти показатели не являются достаточно значимы, чтобы корректировать дозы. В этой категории пациентов наличие метастазов в печени потенциально может привести к печеночной недостаточности и снижение метаболизма.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Результаты популяционного фармакокинетического анализа данных по пациентов с ХМЛ показали незначительное влияние возраста на объем распределения (увеличение на 12% у пациентов в возрасте> 65 лет). Это изменение не считается клинически значимым. Было отмечено влияние массы тела на величину клиренса иматиниба: например, у пациента с массой тела 50 кг средний клиренс по подсчетам составит 8,5 л / ч., Тогда как для пациента с массой тела 100 кг клиренс повысится до 11,8 л / ч . Эти изменения не являются достаточным основанием для коррекции дозы, основанный на массе тела пациента. Фармакокинетика иматиниба не зависящая также от пола.

Фармакокинетика у детей

Как и у взрослых пациентов, иматиниб у детей быстро всасывается после приема внутрь в исследованиях I и II фазы. Применение детям 260 и 340 мг / м 2 / сутки имеет такое же клиническое значение, как дозы 400 мг и 600 мг для взрослых пациентов. Сравнение AUC (0-24) на 8-й и 1-й день применения 340 мг / м 2 / сутки выявило кумуляции в 1,7 раза после повторного применения.

На основе обобщенного фармакокинетического анализа популяций детей с гематологическими расстройствами (ХМЛ, Ph + ОЛЛ или другие гематологические расстройства, лечились иматинибом) было установлено, что клиренс иматиниба повышается с увеличением площади поверхности тела. После корректировки влияния площади поверхности тела другие факторы, такие как возраст, масса тела, индекс массы тела, не имеют клинически важного влияния на экспозицию иматиниба. Анализ подтверждает, что экспозиция иматиниба у детей, принимавших дозу 260 мг / м 2 один раз в день (без превышения дозы 400 мг один раз в день) или 340 мг / м 2 (без превышения дозы 600 мг один раз в день), была сходна с таковой у взрослых пациентов, принимавших иматиниб в дозе 400 мг или 600 мг один раз в день.

Нарушение функции органов

Иматиниб и его метаболиты незначительно выводятся почками. Пациенты с легкой и умеренным нарушением функции почек имеют высшее плазменную экспозицию, чем пациенты с нормальной функцией почек. Рост составляет примерно 1,5-2 раза, что соответствует повышению в 1,5 раза уровня альфа-гликопротеина плазмы, с которым в значительной степени связывается иматиниб. Клиренс иматиниба является, вероятно, близким по значению у пациентов с почечной недостаточностью и нормальной функцией почек, поскольку почечная экскреция является второстепенным путем вывода иматиниба.

Хотя результаты фармакокинетических анализов показали, что существуют значительные вариации влияния, средний влияние иматиниба не увеличивался у пациентов с разной степенью печеночной дисфункции по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Показания

лечение:

• взрослых и детей с впервые диагностированной положительной (Ph + ) (с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы (bcr-abl)) хронической миелоидной лейкемией (ХМЛ), для которых трансплантация костного мозга не рассматривается как первая линия терапии
• взрослых и детей с Ph + -ХМЛ в хронической фазе после неудачной терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или в фазе бластной кризиса заболевания;
• в составе химиотерапии взрослых и детей с впервые диагностированной положительной острый лимфобластный лейкоз (Ph + ОЛЛ) с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы;
• в качестве монотерапии взрослых пациентов с острый лимфобластный лейкоз (Ph + ОЛЛ) в стадии рецидива или которая трудно поддается лечению;
• взрослых пациентов с Миелодиспластический / миелопролиферативными заболеваниями (MDS / MPD), связанными с перестройкой гена рецептора тромбоцитарного фактора роста (ТФР)
• взрослых с гипереозинофильним синдромом (ГЭС) и / или хронической эозинофильной лейкемией (ХЭЛ) с перестройкой генов FIP1L1-PDGFRα.

Эффект от применения иматиниба при трансплантации костного мозга недостаточно изучен.

Показан также для:

• лечения взрослых пациентов с Kit (CD117)-положительных неоперабельными и / или метастатическими злокачественными Гастроинтестинальная стромальных опухолями (Гость);
• адъювантной терапии взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit (CD117)-положительных злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолей (Гость) после резекции. Пациенты, у которых существует низкий или минимальный риск, могут не получать адъювантной терапии;
• лечения взрослых пациентов с неоперабельной выпячивая дерматофибросаркомы (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)) и взрослых пациентов с рецидивирующей и / или метастатической дерматофибросаркомы (DFSP), которые не могут быть удалены хирургическим путем.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Препараты, которые могут повышать концентрацию иматиниба в плазме крови

Действующие вещества, ингибирующие активность изоферментов CYP3A4 системы цитохрома P450 (например индинавир, лопинавир / ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир; противогрибковые препараты, включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол; макролиды, такие как эритромицин, кларитромицин, телитромицин), могут снижать метаболизм и повышать концентрацию иматиниба в плазме крови. Наблюдалось значительное повышение показателей (среднее C