Іматиніб капсули 100 мг №120

Іматініб Віста 100 мг

Інструкція

склад

речовина, що діє: imatinib;

1 капсула містить іматинібу мезилат 119,5 мг 478 мг, що еквівалентно іматинібу 100 мг або 400 мг

Допоміжні речовини:

капсули 100 мг: целюлоза мікрокристалічна, кополівідон, кросповідон, натрію стеарилфумарат, кремнію діоксид гідрофобний, кремнію діоксид колоїдний капсула титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е172), заліза оксид червоний; фарба для друку (шелак, пропіленгліколь, аміаку розчин концентрований, калію гідроксид, заліза оксид чорний (Е172))

капсули 400 мг: целюлоза мікрокристалічна, кополівідон, кросповідон, натрію стеарилфумарат, кремнію діоксид гідрофобний, кремнію діоксид колоїдний капсула титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е172), заліза оксид2 червоний гіпромелоза; фарба для друку (шелак, пропіленгліколь, амонію гідроксид 28%, заліза оксид чорний (Е172)).

Лікарська форма

Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості:

капсули 100 мг: тверді капсули світло-жовтогарячого кольору з маркуванням чорного кольору «100 mg» на тілі капсули капсули містять порошок світло-жовтого кольору

капсули 400 мг: тверді капсули темно-жовтогарячого кольору з маркуванням чорного кольору «400 mg» на тілі капсули капсули містять порошок світло-жовтого кольору.

Фармакологічна група

Антинеопластичні засоби. Інші антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Іматініб. Код АТХ L01Х Е01.

Фармакологічні властивості

Фармакологічні.

Іматиніб є низькомолекулярним інгібітором протеїн-тирозинкінази, значно пригнічує активність тирозинкінази (ТК) Bcr-Abl, а також деякі рецепторні ТК: Kit рецептор фактора стовбурових клітин, закодований c-Kit прото-онкоген, рецептори домену дискоїдину фактор (CSF-1R) та рецептори тромбоцитарного фактора росту альфа та бета (РТФР-альфа та РТФР бета). Іматиніб може пригнічувати клітинні процеси, опосередковані активацією цих рецепторних кіназ.

Іматиніб є інгібітором протеїнтирозинкінази, який сильно пригнічує тирозинкінази Bcr-Abl in vitro, на клітинному та in vivo рівнях. Ця сполука вибірково пригнічує проліферацію та стимулює апоптоз у позитивних Bcr-Abl клітинних лініях, а також у тільки уражених лейкозних клітинах у пацієнтів з наявністю у лейкоцитах філадельфійської хромосоми при хронічному позитивному мієлолейкозі (Rh+) та гострому. In vivo сполука проявляє протипухлинну активність при монотерапії на моделі Bcr-Abl позитивних клітин пухлини у тварин.

Крім того, іматиніб є сильним інгібітором рецептора тирозинкінази щодо тромбоцитарного фактора росту (ТФР) та фактора ембріональної клітини (ФЕК), с-Кіт і пригнічує ТФР та ФЕК-опосередковані зміни з боку клітин. In vitro іматиніб пригнічує проліферацію та стимулює апоптоз у клітинах шлунково-кишкової стромальної пухлини (Гість), що виражається в активації мутації kit.

Конститутивна активація рецептора ТФР або Bcr-Аbl протеїнтирозинкінази є результатом інтеграції з різними білками або стимуляції синтезу ТФР, які були залучені до патогенезу МDS/МРD (мієлодиспластичний/мієлопроліферативних захворювань), ГЕС/ХЕЛ (гіпереозино дерматофібросаркому). Іматиніб пригнічує сигнал до проліферації клітин, що супроводжують відключений тромбоциторний фактор росту та діяльність Bcr-Abl тирозинкінази.

Ефективність препарату Іматініб-Віста базується на звичайних гематологічних та цитогенетичних даних рівня відповіді на лікування та тривалості життя без прогресування хвороби при ХМЛ, на звичайних гематологічних та цитогенетичних даних рівня відповіді при Ph+ОЛЛ, MDS/MPD (мієлодиспластичний/мієлохліфер) "об'єктивні відповіді при гіста і DFSP (неоперабельно випирають дерматофібросаркоми, (dermatofibrosarcoma protuberans)).

Фармакокінетика.

Дія іматинібу була вивчена при введенні в діапазоні доз від 25 мг до 1000 мг. Фармакокінетичні профілі в плазмі аналізували в 1 день, а також на 7 або 28 день, коли було досягнуто рівноважних концентрацій у плазмі крові.

всмоктування

Середня абсолютна біодоступність становить 98%. Серед пацієнтів спостерігалася виражена варіабельність рівня AUC іматинібу у плазмі після прийому препарату. Якщо препарат приймали разом з їжею з високим вмістом жиру, рівень всмоктування іматинібу мінімально зменшувався (зменшення на 11% Cmax та подовження tmax на 1,5 години) з незначним зменшенням AUC (7,4%) порівняно зі станом прийому натщесерце. . Вплив раніше перенесеного хірургічного втручання на шлунково-кишковому тракті на всмоктування препарату не вивчався.

розподіл

За даними in vitro, при клінічно значущих концентраціях іматинібу його зв'язування з білками плазми становить 95% (головним чином з альбуміном і кислим альфа-глікопротеїном, незначною мірою з ліпопротеїнів).

метаболізм

Основним циркулюючим метаболітом у людини є N-деметильована похідна піперазину, що демонструє in vitro потужність, близьку до потужності вихідної речовини. Плазмова AUC для цього метаболіту становить лише 16% AUC для іматинібу. Зв'язування з білками плазми N-деметильованого метаболіту близьке до зв'язування вихідної сполуки.

Іматиніб та N-деметилований метаболіт разом становлять приблизно 65% циркулюючої радіоактивності (AUC ( 0 - 48 год. )). Інші циркулюючі радіоактивності утворюють численні другорядні метаболіти.

Результати in vitro показали, що CYP3A4 є основним людським ферментом 450, який каталізує біотрансформацію іматинібу. На панелі потенційно взаємодіючих лікарських засобів (ацетамінофен, ацикловір, алопуринол, амфотерицин, цитарабін, еритроміцин, флуконазол, гідроксисечовиною, норфлоксацин, пеніцилін V) показано, що тільки еритроміцин (ІС 50 5м 5 мкм що може мати клінічне значення.

Доведено, що in vitro іматиніб є конкурентним інгібітором маркерних субстратів для CYP2C9, CYP2D6 та CYP3A4/5. Значення К та на людських печінкових мікросомах склало 27 7,5 та 7,9 мкмоль/л відповідно. Максимальна плазмова концентрація іматинібу у пацієнтів становить 2-4 мкмоль/л, тому можливе гальмування метаболізму одночасно введених лікарських засобів, які метаболізуються за участю CYP2D6 та/або CYP3A4/5 . внаслідок конкурентного інгібування CYP2C8 (К і = 34,7 мкмоль). Таке значення К і значно вище, ніж очікувана плазмова концентрація іматинібу у пацієнтів, тому немає підстав очікувати на взаємодію при одночасному введенні 5-фторурацилу або паклітакселу з іматинібом.

висновок

Після прийому внутрішньо міченого радіоактивним ізотопом 14 °С іматинібу приблизно 81% дози виводиться протягом 7 днів з калом (68% дози) та сечею (13% дози). У незміненому вигляді виводиться близько 25% дози (20% із калом та 5% із сечею). Інші виводиться у вигляді метаболітів.

плазмова фармакокінетика

Після перорального введення здоровим добровольцям період напіввиведення t 1/2 становив приблизно 18 годин, що свідчить на користь прийому один раз на добу. Зростання середнього значення AUC при збільшенні дози мало лінійний та дозопропорційний характер у діапазоні від 25 мг до 1000 мг іматинібу після прийому внутрішньо. Змін у кінетиці іматинібу після повторного введення не спостерігалося, а накопичення було в 1,5-2,5 рази більше у стані рівноваги при введенні препарату один раз на добу.

Фармакокінетика у пацієнтів із шлунково-кишковими стромальними пухлинами.

У хворих із шлунково-кишковими стромальними пухлинами експозиція була в 1,5 рази вищою, ніж у хворих на ХМЛ при застосуванні тієї ж дози (400 мг на добу). На підставі попереднього аналізу фармакокінетики у пацієнтів із шлунково-кишковими стромальними пухлинами було встановлено три змінні (альбумін, лейкоцити та білірубін), які мали статистично значущий взаємозв'язок з фармакокінетикою іматинібу. Зниження рівня альбуміну призводило до зменшення кліренсу (CL/f), а також до більш високого рівня лейкоцитів, що, у свою чергу, призвело до зменшення CL/f. Однак ці показники не є досить значущими, щоб коригувати дози. У цій категорії пацієнтів наявність метастазів у печінці потенційно може призвести до печінкової недостатності та зниження метаболізму.

Фармакокінетика в спеціальних групах пацієнтів

Результати популяційного фармакокінетичного аналізу даних щодо пацієнтів з ХМЛ показали незначний вплив віку на обсяг розподілу (збільшення на 12% у пацієнтів віком >65 років). Ця зміна не вважається клінічно значущою. Було відзначено вплив маси тіла на величину кліренсу іматинібу: наприклад, у пацієнта з масою тіла 50 кг середній кліренс за підрахунками становитиме 8,5 л/год., тоді як для пацієнта з масою тіла 100 кг кліренс підвищиться до 11,8 л/год. . Ці зміни не є достатньою основою для корекції дози, що базується на масі тіла пацієнта. Фармакокінетика іматинібу не залежить також від статі.

Фармакокінетика у дітей

Як і у дорослих пацієнтів, іматиніб у дітей швидко всмоктується після прийому внутрішньо у дослідженнях І та ІІ фази. Застосування дітям 260 та 340 мг/м2 / добу має таке ж клінічне значення, як дози 400 мг та 600 мг для дорослих пацієнтів. Порівняння AUC (0-24) на 8-й та 1-й день застосування 340 мг/м2 / добу виявило кумуляції в 1,7 раза після повторного застосування.

На основі узагальненого фармакокінетичного аналізу популяцій дітей з гематологічними розладами (ХМЛ, Ph + ОЛЛ або інші гематологічні розлади, що лікувалися іматинібом) було встановлено, що кліренс іматинібу підвищується зі збільшенням площі поверхні тіла. Після коригування впливу площі поверхні тіла інші фактори, такі як вік, маса тіла, індекс маси тіла, не мають клінічно важливого впливу на експозицію іматинібу. Аналіз підтверджує, що експозиція іматинібу у дітей, які приймали дозу 260 мг/м2 один раз на день (без перевищення дози 400 мг один раз на день) або 340 мг/м2 ( без перевищення дози 600 мг один раз на день), була подібна до такої у дорослих пацієнтів, які приймали іматиніб у дозі 400 мг або 600 мг один раз на день.

Порушення функції органів

Іматиніб та його метаболіти незначно виводяться нирками. Пацієнти з легким та помірним порушенням функції нирок мають вищу плазмову експозицію, ніж пацієнти з нормальною функцією нирок. Зростання становить приблизно 1,5-2 рази, що відповідає підвищенню в 1,5 разу рівня альфа-глікопротеїну плазми, з яким значною мірою зв'язується іматиніб. Кліренс іматинібу є, ймовірно, близьким за значенням у пацієнтів з нирковою недостатністю та нормальною функцією нирок, оскільки ниркова екскреція є другорядним шляхом виведення іматинібу.

Хоча результати фармакокінетичних аналізів показали, що існують значні варіації впливу, середній вплив іматинібу не збільшувався у пацієнтів з різним ступенем печінкової дисфункції порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки.

Показання

лікування:

• дорослих та дітей з вперше діагностованою позитивною (Ph + ) (з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми (bcr-abl)) хронічною мієлоїдною лейкемією (ХМЛ), для яких трансплантація кісткового мозку не розглядається як перша лінія терапії
• дорослих та дітей з Ph + -ХМЛ у хронічній фазі після невдалої терапії інтерфероном альфа або у фазі акселерації, або у фазі бластної кризи захворювання;
• у складі хіміотерапії дорослих та дітей з вперше діагностованою позитивною гострою лімфобластною лейкозом (Ph + ОЛЛ) з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми;
• як монотерапія дорослих пацієнтів з гострим лімфобластним лейкозом (Ph + ОЛЛ) у стадії рецидиву або яка важко піддається лікуванню;
• дорослих пацієнтів з мієлодиспластичною/мієлопроліферативними захворюваннями (MDS/MPD), пов'язаними з перебудовою гена рецептора тромбоцитарного фактора росту (ТФР)
• дорослих з гіпереозинофільним синдромом (ГЕС) та/або хронічною еозинофільною лейкемією (ХЕЛ) з перебудовою генів FIP1L1-PDGFRα.

Ефект від застосування іматинібу при трансплантації кісткового мозку недостатньо вивчений.

Показаний також для:

• лікування дорослих пацієнтів з Kit (CD117)-позитивними неоперабельними та/або метастатичними злоякісними гастроінтестинальними стромальними пухлинами (Гість);
• ад'ювантної терапії дорослих пацієнтів, які мають високий ризик рецидиву Kit (CD117)-позитивних злоякісних гастроінтестинальних стромальних пухлин (Гість) після резекції. Пацієнти, які мають низький або мінімальний ризик, можуть не отримувати ад'ювантної терапії;
• лікування дорослих пацієнтів з неоперабельною випинаючи дерматофібросаркоми (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)) та дорослих пацієнтів з рецидивною та/або метастатичною дерматофібросаркомою (DFSP), які не можуть бути видалені хірургічним шляхом.

Протипоказання

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якого іншого компонента препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Препарати, які можуть підвищувати концентрацію іматинібу у плазмі крові

Діючі речовини, що інгібують активність ізоферментів CYP3A4 системи цитохрому P450 (наприклад, індинавір, лопінавір / ритонавір, саквінавір, тілапревір, нелфінавір, боцепревір, протигрибкові препарати, включаючи кетоконазол, ітраконазол, ітраконазол, ітраконазол, ітраконазол, ітраконазол знижувати метаболізм та підвищувати концентрацію іматинібу у плазмі крові. Спостерігалося значне підвищення показників (середня C