Лефно таблетки 20 мг №30

Лефно

Инструкция

Состав

действующее вещество: лефлуномид (leflunomide)

1 таблетка содержит лефлуномида 20 мг

Вспомогательные вещества: старлак *, повидон, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный, тальк, колликоат IR белый II.

* Старлак: лактоза, крахмал кукурузный.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: овальные двояковыпуклые таблетки белого цвета, покрытые оболочкой.

Фармакологическая группа

Иммуносупрессоры. Код АТХ L04A A13.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Лефлуномид - это хворобомодификуючий антиревматическими средство с антипролиферативным свойствами.

механизм действия

A771726, активный метаболит лефлуномида, подавляет человеческий фермент дигидрооротатдегидрогеназы (ДГОДГ) и оказывает антипролиферативное активность.

Фармакокинетика.

Лефлуномид быстро превращается в активный метаболит A771726 путем пресистемного метаболизма (открыванием кольца) в стенках кишечника и печени. Уровни неизмененном лефлуномида в плазме крови оказывались редко. Единственным метаболитом, который оказывался в плазме крови, был A771726. Этот метаболит обусловливает главным образом всю активность лефлуномида в организме.

всасывания

Всасывается от 82 до 95% дозы лефлуномида. Время достижения максимальной концентрации A771726 в плазме крови очень неодинаков: от 1 до 24 часов после разового применения. Лефлуномид можно принимать с пищей, поскольку объем всасывания при приеме препарата после еды и натощак похож. В связи с очень длинным периодом полувыведения A771726 (примерно 2 недели) для обеспечения быстрого достижения стабильного уровня A771726 применялась наванатажувальна доза 100 мг в течение 3 суток. Установлено, что без применения нагрузочной дозы для достижения стабильной концентрации в плазме крови может потребоваться почти два месяца приема препарата. Исследования, в которых изучали различные дозировки препарата показали, что фармакокинетические параметры A771726 являются линейными при применении препарата в диапазоне доз от 5 до 25 мг.

В этих исследованиях клинический эффект был тесно связан с концентрацией A771726 в плазме крови и с суточной дозой лефлуномида. При использовании дозы 20 мг / сут средняя концентрация A771726 в плазме крови в стадии насыщения составляет примерно 35 мкг / мл. В стадии насыщения концентрация A771726 в плазме крови в 33-35 раз выше по сравнению с таковой при однократном применении.

распределение

В плазме человека A771726 почти полностью связывается с белком (альбумином). Несвязанная фракция A771726 составляет около 0,62%. Связывание A771726 является линейным в пределах терапевтических доз. Связывание A771726 оказалось несколько слабее и более вариативным в плазме крови пациентов с ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью. Экстенсивное связывания A771726 с белком может привести к вытеснению других веществ, которые в значительной степени связываются с белками. Однако результаты исследования взаимодействия при связывании с белками в условиях in vitro с применением варфарина в клинически целесообразных дозах взаимодействия не показали. Подобные исследования показали, что ибупрофен и диклофенак НЕ вытесняли A771726, в то время как в присутствии толбутамиду несвязанная фракция A771726 росла в 2-3 раза. A771726 вытеснял ибупрофен, диклофенак и толбутамид, однако несвязанная фракция этих средств росла только на 10-50%. Нет свидетельств о том, что эти эффекты имеют клиническое значение. При значительном связывании с белками A771726 имеет низкий очевиден объем распределения (около 11 литров). Преимущественного поглощения эритроцитами не происходит.

метаболизм

Лефлуномид метаболизируется до одного основного (A771726) и многих второстепенных метаболитов, включая ТФМА (4-трифторметиланилин). Метаболическая биотрансформация лефлуномида на A771726 и следующий метаболизм A771726 НЕ контролируются одним определенным ферментом, и, как было показано, происходит в микросомних и цитозольных клеточных фракциях. Результаты исследований взаимодействия с применением циметидина (неспецифического ингибитора цитохрома P450) и рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома P450) указывают на то, что в условиях in vivoферменты CYP участвуют в метаболизме лефлуномида только в незначительной степени.

вывод

Вывод A771726 происходит медленно и характеризуется очевидным клиренсом 31 мл / ч. У пациентов период полувыведения составляет примерно 2 недели. После применения меченой радионуклидом дозы лефлуномида радиоактивность в одинаковом объеме наблюдалась в фекалиях, вероятно, за счет билиарного вывода, и в моче. A771726 продолжал проявляться в моче и фекалиях через 36 суток после однократного приема. Основными метаболитами, которые выводились с мочой, были глюкуронидов лефлуномида (главным образом в образцах, отобранных в течение первых суток (0 - 24 ч) после приема препарата) и производное оксалиновой кислоты A771726. Основным компонентом, который выводился с фекалиями, был A771726.

Было показано, что у человека пероральное применение суспензии порошкообразного активированного угля или колестирамина приводит к быстрому и значительному увеличению скорости вывода A771726 и уменьшение его концентрации в плазме крови (см. Раздел «Передозировка»). Считается, что это достигается за счет механизма желудочно-кишечного диализа и / или приостановление печеночной метаболического цикла.

Фармакокинетика при почечной недостаточности

Фармакокинетика A771726 у субъектов, проходили длительный перитонеальный диализ (ТПД), оказалась подобной таковой у здоровых добровольцев. Более быстрое выведение A771726 наблюдалось у субъектов, которые проходили гемодиализ, не ассоциировалось с экстрагированием лекарственного средства с диализата.

Фармакокинетика при печеночной недостаточности

По лечению пациентов с печеночной недостаточностью данных нет. Активный метаболит A771726 в значительной степени связывается с белками и выводится за счет печеночного метаболизма и секреции с желчью. Эти процессы могут нарушаться вследствие дисфункции печени.

Фармакокинетика в педиатрических пациентов

Пациенты с массой тела ≤40 кг испытывают меньший системного действия (определяется как C ss ) A771726 сравнению со взрослыми пациентами с ревматоидным артритом.

Фармакокинетика у лиц пожилого возраста

Данные о фармакокинетике у лиц пожилого возраста (> 65 лет) ограничены, однако соответствуют данным о фармакокинетике у взрослых людей молодого возраста.

Показания

Лечение хворобомодификуючим антиревматическими средством (ХМАРЗ) активной фазы ревматоидного артрита у взрослых.

Лечение активной фазы псориатического артрита у взрослых.

Недавно полученное или одновременное лечение гепатотоксическими или гематотоксических ХМАРЗ (например метотрексатом) может приводить к повышению риска серьезных побочных реакций; таким образом, начало лечения лефлуномидом следует тщательно рассматривать с учетом польза / риск.

Кроме этого, переход с лефлуномида на другой ХМАРЗ без проведения процедуры вывода (см. Раздел «Особенности применения») также может повышать риск серьезных побочных реакций, даже после длительного периода после перехода.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к лефлуномида (особенно при наличии в анамнезе синдрома Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, полиморфная эритема), к основному активного метаболита терифлунамиду или другим компонентам препарата
• нарушение функции печени
• тяжелые иммунодефицитные состояния (в т.ч. ВИЧ-инфекция)
• выраженные нарушения функции костного мозга или выраженная анемия, лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения вследствие других причин (кроме ревматоидного или псориатического артрита)
• инфекции тяжелого течения;
• умеренная или тяжелая почечная недостаточность (через незначительный опыт клинических наблюдений в этой группе больных)
• тяжелая гипопротеинемия (в т.ч. при нефротическом синдроме)
• беременность;
• период кормления грудью
• применения женщинам репродуктивного возраста, не использующие надежной контрацепции в период лечения и после лечения, в случае если уровень активного метаболита в плазме крови составляет более 0,02 мг / л.

Необходимо исключить возможность беременности перед началом лечения лефлуномидом!

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследование взаимодействий проводилось только с участием взрослых пациентов.

Усиление побочных реакций возможно в случае недавнего или одновременного с лефлуномидом приема гепатотоксических или гематотоксических препаратов или в случае терапии лефлуномидом не дожидаясь вывода этих препаратов с организму.Таким образом, на начальном этапе применения лефлуномида (после перехода по терапии гепатотоксичными или гематотоксических препаратами) рекомендуется тщательный мониторинг уровня печеночных ферментов и гематологических показателей.

метотрексат

При одновременном применении лефлуномида (в дозе от 10 до 20 мг в сутки) с метотрексатом (в дозе от 10 до 25 мг в неделю) наблюдалось повышение активности печеночных ферментов в 2-3 раза.

У пациентов с ревматоидным артритом не было выявлено фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (в дозе от 10 до 20 мг в сутки) и метотрексатом (в дозе от 10 до 25 мг в неделю).

вакцинация

Клинических данных об эффективности и безопасности вакцинации в период применения лефлуномида нет, однако вакцинация живыми вакцинами не рекомендуется. После прекращения лечения лефлуномидом необходимо соблюдать соответствующие сроков по его вывода и возможности применять живую вакцину.

Варфарин и другие непрямых антикоагулянтов

Сообщалось о повышении протромбинового времени при совместном применении лефлуномида с варфарином. Выявлено фармакодинамическом взаимодействие варфарина с A771726. При применении варфарина или иного кумаринового антикоагулянта больными, которые получают лефлуномид, необходимо проводить мониторинг МНО (международное нормализованное отношение).

НПВС / кортикостероиды

Пациенты, которые уже получают нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и / или кортикостероиды, могут продолжать их применение одновременно с лефлуномидом.

Холестирамин, активированный уголь

Пациентам, принимающим лефлуномид, не рекомендуется лечение холестирамином или порошкообразным активированным углем, поскольку это приводит к быстрому и значительному уменьшению концентрации A771726 (активного метаболита лефлуномида) в плазме крови. Считается, что механизм этого явления обусловлен приостановкой печеночной метаболического цикла и / или желудочно-кишечным диализом A771726.

Ингибиторы и индукторы CYP 450

Исследования in vitro на микросомах печени человека свидетельствуют о том, что цитохром Р450 (CYP) 1А2, 2С19 и ЗА4 участвует в метаболизме лефлуномида. Исследование взаимодействия лефлуномида и циметидина (неспецифического слабого ингибитора цитохрома Р450) показало отсутствие существенного влияния на уровни А771726.

После совместного введения однократной дозы лефлуномида субъектам, получают многократные дозы рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома Р450), наблюдалось увеличение примерно на 40% пиковых уровней А771726, тогда как показатель AUC (площадь под кривой концентрация-время) существенно не изменился. Механизм этого эффекта неизвестен.

Влияние лефлуномида на другие препараты

пероральные контрацептивы

У здоровых женщин-добровольцев, принимавших лефлуномид одновременно с трехфазными оральными контрацептивами, содержащие 30 мкг этинилэстрадиола, не обнаружено снижение контрацептивного эффекта последних и фармакокинетика А771726 находились в пределах прогнозируемых диапазонов. Фармакокинетические взаимодействия с оральными контрацептивами наблюдали в А771726.

Полученные результаты исследований фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий с А771726 (основной метаболит лефлуномида) должны быть учтены для лефлуномида, поскольку подобные взаимодействия не могут быть исключены для пациентов, получающих лефлуномид в рекомендованных дозах.

Влияние на репаглинид (субстрат CYP2C8)

На основании данных in vivo по росту средних значений C max и AUC репаглинида (в 1,7 и 2,4 раза соответственно) на фоне повторного введения А771726 предполагают, что А771726 является ингибитором CYP2C8. Необходимо мониторинг пациентов, которые на фоне терапии лефлуномидом получают лекарственные средства, которые метаболизируются с помощью CYP2C8 (репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон), поскольку может наблюдаться их более высокая концентрация.

Влияние на кофеин (субстрат CYP1А2)

На основании данных in vivo по уменьшению средних значений C max и AUC кофеина (на 18% и 55% соответственно) на фоне повторного введения А771726 предполагают, что А771726 может быть слабым индуктором CYP1А2. Следует с осторожностью применять лекарственные средства, которые метаболизируются с помощью CYP1A2 (например, дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин), на фоне терапии лефлуномидом, поскольку может наблюдаться снижение их эффективности.

Влияние на субстраты транспортера органических анионов 3 (OAT3)

После повторных доз A771726 наблюдалось увеличение средних значений C max и AUC цефаклору (в 1,43 и 1,54 раза соответственно), что подтверждает, что A771726 является ингибитором OAT3 in vivo . Поэтому при одновременном применении субстратов OAT3, как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат, зидовудин, рекомендуется соблюдать осторожность.

Влияние на субстраты BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) и / или субстраты полипептидов B1 и B3, переносящих органические анионы (OATP1B1 / B3)

После повторных доз A771726 наблюдалось увеличение средних значений C max и AUC розувастатина (в 2,65 и 2,51 раза соответственно). При этом не отмечалось заметного влияния увеличенной плазменной экспозиции розувастатина на активность ГМГ-КоА-редуктазы. При одновременном применении с лефлуномидом доза розувастатина не должна превышать 10 мг один раз в сутки. Что касается других субстратов BCRP (например, метотрексата, топотекана, сульфасалазина, даунорубицина, доксорубицина) и семейства субстратов OATP, особенно ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатина, аторвастатина, правастатина, метотрексата, натеглинид, репаглинида, рифампицина), следует также соблюдать осторожность при их совместном применении с лефлуномидом. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления симптомов, указывающих на увеличение экспози