Лефно таблетки 20 мг №30

Лефно

Інструкція

склад

діюча речовина: лефлуномід (leflunomide)

1 таблетка містить лефлуноміду 20 мг

Допоміжні речовини: старлак*, повідон, натрію кроскармеллозу, натрію лаурилсульфат, діоксид кремнію колоїдний, тальк, колікоат IR білий II.

* Старлак: лактоза, крохмаль кукурудзяний.

Лікарська форма

Пігулки покриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: овальні двоопуклі таблетки білого кольору, вкриті оболонкою.

Фармакологічна група

Імуносупресори. Код ATX L04A A13.

Фармакологічні властивості

Фармакологічні.

Лефлуномід – це хворобомодифікуючий антиревматичний засіб з антипроліферативними властивостями.

механізм дії

A771726, активний метаболіт лефлуноміду, пригнічує людський фермент дигідрооротатдегідрогенази (ДГОДГ) і надає антипроліферативну активність.

Фармакокінетика.

Лефлуномід швидко перетворюється на активний метаболіт A771726 шляхом пресистемного метаболізму (відкриттям кільця) у стінках кишечника та печінки. Рівні незміненого лефлуноміду в плазмі крові виявлялися рідко. Єдиним метаболітом, який виявлявся у плазмі крові, був A771726. Цей метаболіт обумовлює переважно всю активність лефлуноміду в організмі.

всмоктування

Всмоктується від 82% до 95% дози лефлуноміду. Час досягнення максимальної концентрації A771726 у плазмі крові неоднаковий: від 1 до 24 годин після разового застосування. Лефлуномід можна приймати з їжею, оскільки обсяг всмоктування при прийомі препарату після їжі та натще схожий. У зв'язку з дуже довгим періодом напіввиведення A771726 (приблизно 2 тижні) для забезпечення швидкого досягнення стабільного рівня A771726 застосовувалась наванатажувальна доза 100 мг протягом 3 діб. Встановлено, що без застосування навантажувальної дози для досягнення стабільної концентрації в плазмі може знадобитися майже два місяці прийому препарату. Дослідження, в яких вивчали різні дози препарату, показали, що фармакокінетичні параметри A771726 є лінійними при застосуванні препарату в діапазоні доз від 5 до 25 мг.

У цих дослідженнях клінічний ефект був тісно пов'язаний із концентрацією A771726 у плазмі крові та з добовою дозою лефлуноміду. При використанні дози 20 мг/добу середня концентрація A771726 у плазмі крові у стадії насичення становить приблизно 35 мкг/мл. У стадії насичення концентрація A771726 у плазмі крові у 33-35 разів вища порівняно з такою при одноразовому застосуванні.

розподіл

У плазмі людини A771726 майже пов'язується з білком (альбуміном). Незв'язана фракція A771726 становить близько 0,62%. Зв'язування A771726 є лінійним у межах терапевтичних доз. Зв'язування A771726 виявилося дещо слабшим і варіативнішим у плазмі крові пацієнтів з ревматоїдним артритом або хронічною нирковою недостатністю. Екстенсивне зв'язування A771726 з білком може призвести до витіснення інших речовин, які значною мірою зв'язуються з білками. Однак результати дослідження взаємодії при зв'язуванні з білками в умовах in vitro із застосуванням варфарину у клінічно доцільних дозах взаємодії не показали. Подібні дослідження показали, що ібупрофен і диклофенак не витісняли A771726, тоді як у присутності толбутаміду незв'язана фракція A771726 зростала у 2-3 рази. A771726 витісняв ібупрофен, диклофенак та толбутамід, проте незв'язана фракція цих засобів зростала лише на 10-50%. Немає свідчень, що ці ефекти мають клінічне значення. При значному зв'язуванні з білками A771726 має низький очевидний обсяг розподілу (близько 11 літрів). Переважного поглинання еритроцитами немає.

метаболізм

Лефлуномід метаболізується до одного основного (A771726) та багатьох другорядних метаболітів, включаючи ТФМА (4-трифторметиланілін). Метаболічна біотрансформація лефлуноміду на A771726 та наступний метаболізм A771726 не контролюються одним певним ферментом, і, як було показано, відбувається у мікросомних та цитозольних клітинних фракціях. Результати досліджень взаємодії із застосуванням циметидину (неспецифічного інгібітору цитохрому P450) та рифампіцину (неспецифічного індуктора цитохрому P450) вказують на те, що в умовах in vivo ферменти CYP беруть участь у метаболізмі лефлуноміду лише в незначному.

висновок

Висновок A771726 відбувається повільно і характеризується очевидним кліренсом 31 мл/год. У пацієнтів період напіввиведення становить приблизно 2 тижні. Після застосування міченої радіонуклідом дози лефлуноміду радіоактивність в однаковому обсязі спостерігалася у фекаліях, ймовірно, за рахунок біліарного виведення та сечі. A771726 продовжував виявлятися у сечі та фекаліях через 36 діб після одноразового прийому. Основними метаболітами, що виводилися із сечею, були глюкуроніди лефлуноміду (головним чином у зразках, відібраних протягом першої доби (0 - 24 год) після прийому препарату) та похідне оксалінової кислоти A771726. Основним компонентом, що виводився з фекаліями, був A771726.

Було показано, що у людини пероральне застосування суспензії порошкоподібного активованого вугілля або колестираміну призводить до швидкого та значного збільшення швидкості виведення A771726 та зменшення його концентрації у плазмі крові (див. розділ «Передозування»). Вважається, що це досягається за рахунок механізму шлунково-кишкового діалізу та/або призупинення печінкового метаболічного циклу.

Фармакокінетика при нирковій недостатності

Фармакокінетика A771726 у суб'єктів, що проходили тривалий перитонеальний діаліз (ТПД), виявилася подібною до здорових добровольців. Швидше виведення A771726 спостерігалося у суб'єктів, які проходили гемодіаліз, не асоціювалося з екстрагуванням лікарського засобу діалізату.

Фармакокінетика при печінковій недостатності

По лікуванню пацієнтів із печінковою недостатністю даних немає. Активний метаболіт A771726 значною мірою зв'язується з білками та виводиться за рахунок печінкового метаболізму та секреції з жовчю. Ці процеси можуть порушуватися через дисфункцію печінки.

Фармакокінетика у педіатричних пацієнтів

Пацієнти з масою тіла ≤40 кг відчувають меншу системну дію (визначається як C ss ) A771726 порівняно з дорослими пацієнтами з ревматоїдним артритом.

Фармакокінетика у осіб похилого віку

Дані про фармакокінетику у осіб похилого віку (> 65 років) обмежені, проте відповідають даним про фармакокінетику у дорослих молодих людей.

Показання

Лікування хворобомодифікуючим антиревматичним засобом (ХМАРЗ) активної фази ревматоїдного артриту у дорослих.

Лікування активної фази псоріатичного артриту у дорослих.

Нещодавно отримане або одночасне лікування гепатотоксичними або гематотоксичними ХМАРЗ (наприклад метотрексатом) може призводити до підвищення ризику серйозних побічних реакцій; таким чином, початок лікування лефлуномідом слід ретельно розглядати з урахуванням користь/ризик.

Крім цього, перехід з лефлуноміду на інший ХМАРЗ без проведення процедури виведення (див. розділ «Особливості застосування») також може підвищувати ризик серйозних побічних реакцій навіть після тривалого періоду після переходу.

Протипоказання

• Підвищена чутливість до лефлуноміду (особливо за наявності в анамнезі синдрому Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, поліморфна еритема), до основного активного метаболіту терифлунаміду або інших компонентів препарату
• порушення функції печінки
• тяжкі імунодефіцитні стани (в т.ч. ВІЛ-інфекція)
• виражені порушення функції кісткового мозку або виражена анемія, лейкопенія, нейтропенія або тромбоцитопенія внаслідок інших причин (крім ревматоїдного або псоріатичного артриту)
• інфекції тяжкого перебігу;
• помірна або тяжка ниркова недостатність (через незначний досвід клінічних спостережень у цій групі хворих)
• тяжка гіпопротеїнемія (в т.ч. при нефротичному синдромі)
• вагітність;
• період годування груддю
• застосування жінкам репродуктивного віку, які не використовують надійної контрацепції в період лікування та після лікування, у разі якщо рівень активного метаболіту у плазмі крові становить понад 0,02 мг/л.

Необхідно виключити можливість вагітності перед початком лікування лефлуномідом!

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Дослідження взаємодій проводилося лише з участю дорослих пацієнтів.

Посилення побічних реакцій можливе у разі недавнього або одночасного з лефлуномідом прийому гепатотоксичних або гематотоксичних препаратів або у разі терапії лефлуномідом не чекаючи виведення цих препаратів з організму. Таким чином, на початковому етапі застосування лефлуноміду (після переходу по терапії гепатотоксичними або гематотоксичними препаратами) рекомендується ретельний моніторинг рівня печінкових ферментів та гематологічних показників.

метотрексат

При одночасному застосуванні лефлуноміду (у дозі від 10 мг до 20 мг на добу) з метотрексатом (у дозі від 10 мг до 25 мг на тиждень) спостерігалося підвищення активності печінкових ферментів у 2-3 рази.

У пацієнтів з ревматоїдним артритом не було виявлено фармакокінетичної взаємодії між лефлуномідом (у дозі від 10 до 20 мг на добу) та метотрексатом (у дозі від 10 до 25 мг на тиждень).

вакцинація

Клінічних даних щодо ефективності та безпеки вакцинації в період застосування лефлуноміду немає, проте вакцинація живими вакцинами не рекомендується. Після припинення лікування лефлуномідом необхідно дотримуватись відповідних термінів щодо його виведення та можливості застосовувати живу вакцину.

Варфарин та інші непрямі антикоагулянти

Повідомлялося про підвищення протромбінового часу при сумісному застосуванні лефлуноміду з варфарином. Виявлено фармакодинамічну взаємодію варфарину з A771726. При застосуванні варфарину чи іншого кумаринового антикоагулянту хворими, які отримують лефлуномід, необхідно проводити моніторинг МНО (міжнародне нормалізоване ставлення).

НПЗЗ / кортикостероїди

Пацієнти, які вже отримують нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) та/або кортикостероїди, можуть продовжувати їх застосування одночасно з лефлуномідом.

Холестирамін, активоване вугілля

Пацієнтам, які приймають лефлуномід, не рекомендується лікування холестираміном або порошкоподібним активованим вугіллям, оскільки це призводить до швидкого та значного зменшення концентрації A771726 (активного метаболіту лефлуноміду) у плазмі крові. Вважається, що механізм цього явища обумовлений призупиненням печінкового метаболічного циклу та/або шлунково-кишковим діалізом A771726.

Інгібітори та індуктори CYP 450

Дослідження in vitro на мікросомах печінки людини свідчать про те, що цитохром Р450 (CYP) 1А2, 2С19 та ЗА4 бере участь у метаболізмі лефлуноміду. Дослідження взаємодії лефлуноміду та циметидину (неспецифічного слабкого інгібітора цитохрому Р450) показало відсутність суттєвого впливу на рівні А771726.

Після спільного введення одноразової дози лефлуноміду суб'єктам, що отримують багаторазові дози рифампіцину (неспецифічного індуктора цитохрому Р450), спостерігалося збільшення приблизно на 40% пікових рівнів А771726, тоді як показник AUC (площа під кривою концентрація-час). Механізм цього ефекту невідомий.

Вплив лефлуноміду на інші препарати

пероральні контрацептиви

У здорових жінок-добровольців, які приймали лефлуномід одночасно з трифазними оральними контрацептивами, що містять 30 мкг етинілестрадіолу, не виявлено зниження контрацептивного ефекту останніх та фармакокінетика А771726 знаходилися в межах прогнозованих діапазонів. Фармакокінетичні взаємодії з оральними контрацептивами спостерігали А771726.

Отримані результати досліджень фармакокінетичних та фармакодинамічних взаємодій з А771726 (основний метаболіт лефлуноміду) мають бути враховані для лефлуноміду, оскільки подібні взаємодії не можуть бути виключені для пацієнтів, які отримують лефлуномід у рекомендованих дозах.

Вплив на репаглінід (субстрат CYP2C8)

На підставі даних in vivo зростання середніх значень C max і AUC репаглініду (в 1,7 і 2,4 рази відповідно) на тлі повторного введення А771726 припускають, що А771726 є інгібітором CYP2C8. Необхідний моніторинг пацієнтів, які на тлі терапії лефлуномідом отримують лікарські засоби, які метаболізуються за допомогою CYP2C8 (репаглінід, паклітаксел, піоглітазон або розиглітазон), оскільки може спостерігатися їхня вища концентрація.

Вплив на кофеїн (субстрат CYP1А2)

На підставі даних in vivo щодо зменшення середніх значень Cmax та AUC кофеїну (на 18% та 55% відповідно) на тлі повторного введення А771726 припускають, що А771726 може бути слабким індуктором CYP1А2. Слід з обережністю застосовувати лікарські засоби, які метаболізуються за допомогою CYP1A2 (наприклад, дулоксетин, алосетрон, теофілін та тизанідин) на тлі терапії лефлуномідом, оскільки може спостерігатися зниження їх ефективності.

Вплив на субстрати транспортера органічних аніонів 3 (OAT3)

Після повторних доз A771726 спостерігалося збільшення середніх значень Cmax та AUC цефаклору (в 1,43 та 1,54 рази відповідно), що підтверджує, що A771726 є інгібітором OAT3 in vivo . Тому при одночасному застосуванні субстратів OAT3, як цефаклор, бензилпеніцилін, ципрофлоксацин, індометацин, кетопрофен, фуросемід, циметидин, метотрексат, зидовудін, рекомендується бути обережними.

Вплив на субстрати BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) та/або субстрати поліпептидів B1 та B3, що переносять органічні аніони (OATP1B1/B3)

Після повторних доз A771726 спостерігалося збільшення середніх значень Cmax та AUC розувастатину (у 2,65 та 2,51 разу відповідно). При цьому не наголошувалося на помітному впливі збільшеної плазмової експозиції розувастатину на активність ГМГ-КоА-редуктази. При одночасному застосуванні з лефлуномідом доза розувастатину не повинна перевищувати 10 мг один раз на добу. Що стосується інших субстратів BCRP (наприклад, метотрексату, топотекану, сульфасалазину, даунорубіцину, доксорубіцину) і сімейства субстратів OATP, особливо інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (наприклад, симвастатину, аторвастатину, правастатину, метонідад, метотрексату, бути обережними при їх спільному застосуванні з лефлуномідом. Пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом для виявлення симптомів, що вказують на збільшення експози