Арава таблетки 10 мг №30

Пігулки, покриті плівковою оболонкою білого або майже білого кольору, круглі, з маркуванням ZBN на одній стороні.

допоміжні речовини: лактози моногідрат – 78 мг, крохмаль кукурудзяний – 50 мг, повідон K25 (полівідон К25) – 3.5 мг, кремнію діоксид колоїдний – 0.5 мг, магнію стеарат – 0.5 мг, кросповідон – 7.5 мг.

Склад плівкової оболонки: гіпромелоза (метилгідроксипропілцелюлоза 5 mPa.s) – 2.521 мг, макрогол 8000 – 0.16 мг, титану діоксид (Е171) – 0.63 мг, тальк – 0.189 мг.

Фармакологічна дія

Базовий протиревматичний препарат. Має антипроліферативну, імуномодулюючу (імуносупресивну) та протизапальну дію. Активний метаболіт лефлуноміду А771726 інгібує фермент дегідрооротат-дегідрогеназу та чинить антипроліферативну дію. А771726 in vitro гальмує викликану мітогенами проліферацію та синтез ДНК Т-лімфоцитів. Антипроліферативна активність А771726 проявляється, мабуть, на рівні біосинтезу піримідину, оскільки додавання в клітинну культуру уридину усуває гальмуючу дію метаболіту А771726. З використанням радіоізотопних лігандів показано, що А771726 вибірково зв'язується з ферментом дегідрооротат дегідрогеназою, чим пояснюється його властивість інгібувати цей фермент та проліферацію лімфоцитів на стадії G1. Проліферація лімфоцитів є одним із ключових етапів розвитку ревматоїдного артриту.

Одночасно А771726 гальмує експресію рецепторів до інтерлейкіну-2 (CB-25) та антигенів ядра Ki-67 та PCNA, пов'язаних із клітинним циклом.

Терапевтична дія лефлуноміду була показана на кількох експериментальних моделях аутоімунних захворювань, включаючи ревматоїдний артрит.

Лефлуномід зменшує симптоми та уповільнює прогресування ураження суглобів при активній формі ревматоїдного артриту та псоріатичного артриту.

Терапевтичний ефект зазвичай проявляється через 4-6 тижнів і може наростати надалі протягом 4-6 місяців.

Всмоктування та розподіл

При пероральному прийомі абсорбується від 82% до 95% препарату. Лефлуномід можна приймати разом із їжею. Лефлуномід швидко перетворюється на свій активний метаболіт А771726 (первинний метаболізм у кишковій стінці та метаболізм при "першому проходженні" через печінку). У плазмі, сечі або калі були помічені лише слідові кількості незміненого лефлуноміду. Єдиним визначуваним метаболітом є А771726, відповідальний за основні властивості препарату in vivo.

Після одноразово прийнятої дози C _max А771726 визначається через 1-24 год. Через дуже тривалий T _1/2 А771726 (близько 2 тижнів) використовувалася доза навантаження 100 мг на день протягом 3-х днів. Це дозволило швидко досягти рівноважного стану плазмової концентрації А771726. Без дози навантаження для досягнення C _ss знадобився б 2-місячний прийом препарату. У дослідженнях із багаторазовим призначенням препарату фармакокінетичні параметри А771726 були дозозалежними у діапазоні доз від 5 до 25 мг. У цих дослідженнях клінічний ефект був тісно пов'язаний із плазмовою концентрацією А771726 та добовою дозою лефлуноміду. При добовій дозі 20 мг середні плазмові концентрації A771726 за рівноважного стану мали значення 35 мкг/мл.

У плазмі відбувається швидке зв'язування А771726 із альбумінами. Незв'язана фракція А771726 становить приблизно 0,62%. Зв'язування А771726 більш варіабельне і дещо знижується у хворих на ревматоїдний артрит або хронічну ниркову недостатність.

Метаболізм

Лефлуномід метаболізується до одного головного (А771726) та кількох другорядних метаболітів, включаючи 4-трифлуорометилалаланін. Біотрансформація лефлуноміду в А771726 та подальший метаболізм самого А771726 контролюються кількома ферментами і відбуваються в мікросомальних та інших клітинних фракціях. Дослідження взаємодії з циметидином (неспецифічним інгібітором цитохрому Р450) та рифампіцином (неспецифічним індуктором цитохрому Р450) показали, що in vivo CYP-ензими залучені до метаболізму лефлуноміду лише незначною мірою.

Виведення

Виведення А771726 з організму повільне та характеризується кліренсом 31 мл/год. Лефлуномід виводиться з фекаліями (ймовірно за рахунок біліарної екскреції) і з сечею. T _1/2 становить близько 2 тижнів.

Фармакокінетика в особливих клінічних випадках

Фармакокінетика А771726 у пацієнтів, які перебувають на хронічному амбулаторному перитонеальному діалізі, подібна до здорових добровольців.

Швидше виведення А771726 спостерігається у пацієнтів, що перебувають на гемодіалізі, що пов'язано не з екстракцією препарату в діалізат, а з витісненням його із зв'язку з білком. Хоча кліренс А771726 збільшується приблизно в 2 рази, кінцевий T _1/2 є подібним до такого у здорових осіб, т.к. одночасно збільшується V _d .

Дані про фармакокінетику препарату у хворих з печінковою недостатністю відсутні.

Фармакокінетика в осіб віком до 18 років не вивчалася.

У пацієнтів похилого віку (65 років та старше) фармакокінетичні дані приблизно відповідають середній віковій групі.

- як базисний препарат для лікування дорослих хворих з активною формою ревматоїдного артриту з метою зменшення симптомів захворювання та затримки розвитку структурних ушкоджень суглобів;

- Активна форма псоріатичного артриту.

Застосування препарату має починатися під наглядом лікаря, який має досвід лікування ревматоїдного артриту та псоріатичного артриту.

При ревматоїдному артриті на початку лікування препарат призначають у дозі навантаження 100 мг (у формі таблеток 100 мг) 1 раз на добу протягом 3 днів. Однак виключення застосування дози навантаження може знизити ризик розвитку побічних реакцій (особливо з боку ШКТ і вплив на активність печінкових ферментів у крові). Підтримуюча доза, що рекомендується, становить 20 мг 1 раз на добу. При прийомі підтримуючої дози 20 мг 1 раз на добу відразу з початку лікування (тобто без прийому дози навантаження) ефективність препарату при ревматоїдному артриті не зменшувалася. У разі поганої переносимості дози 20 мг, можливе зниження дози до 10 мг 1 раз на добу (у формі таблеток 10 мг або 20 мг).

При псоріатичному артриті на початку лікування препарат призначають у дозі навантаження 100 мг 1 раз на добу протягом 3 днів. Підтримуюча доза становить 20 мг 1 раз на добу.

При обох показаннях терапевтичний ефект зазвичай проявляється через 4 тижні і може наростати надалі до 4-6 місяців. Терапія зазвичай проводиться протягом тривалого часу.

Не потрібна корекція дози для пацієнтів старше 65 років.

Досвіду, який є в даний час, недостатньо, щоб дати спеціальні рекомендації щодо режиму дозування у пацієнтів з порушенням функції нирок. Слід враховувати, що активний метаболіт лефлуноміду A771726 має високу спорідненість до білків.

Пацієнти з порушеннями функції печінки: рекомендації щодо корекції дози або відміни препарату в залежності від вираженості або стійкості підвищення активності АЛТ на фоні прийому препарату наведено у розділі "Особливі вказівки".

Визначення частоти побічних реакцій: дуже часто (> 1/10), часто (> 1/100, але < 1/10), нечасто (> 1/1000, але < 1/100), рідко (> 1/10 000, але < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000), частота невідома (на підставі наявних даних оцінити частоту неможливо).

З боку серцево-судинної системи: часто – підвищення артеріального тиску.

З боку травної системи: часто - діарея, нудота, блювання, анорексія, ураження слизової оболонки порожнини рота (наприклад, афтозний стоматит, виразка слизової оболонки порожнини рота), біль у животі, підвищення активності печінкових трансаміназ (особливо АЛТ, рідше - ГГТ) ), гіпербілірубінемія; нечасто – порушення смакових відчуттів; рідко – гепатит, жовтяниця/холестаз; дуже рідко – панкреатит, тяжкі ураження печінки, такі як печінкова недостатність, гострий некроз печінки, які можуть бути фатальними.

З боку дихальної системи: рідко – інтерстиціальні захворювання легень (включаючи інтерстиціальний пневмоніт), з можливим летальним кінцем.

З боку обміну речовин: часто слабке підвищення КФК, зниження маси тіла; нечасто – гіпокаліємія, слабка гіперліпідемія, незначна гіпофосфатемія; частота невідома – незначне підвищення рівня ЛДГ, гіпоурикемія за рахунок урикозуричного ефекту.

З боку нервової системи: часто – головний біль, запаморочення, парестезія; нечасто – занепокоєння; дуже рідко – периферична невропатія.

З боку кістково-м'язової системи: частота невідома – тендосиновіт та розрив сухожиль (причинний взаємозв'язок з лікуванням лефлуномідом не встановлений).

З боку шкіри та підшкірних тканин: часто – посилене випадання волосся, екзема, свербіж, сухість шкірних покривів; дуже рідко - токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), багатоформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона (на даний момент причинний взаємозв'язок з лікуванням лефлуномідом встановити не вдалося, але вона не може бути і виключена); частота невідома - шкірний червоний вовчак, пустульозний псоріаз чи загострення псоріазу.

Алергічні реакції: часто - легкий макуло-папульозний висип та інші види висипу; нечасто – кропив'янка; дуже рідко – серйозні анафілактичні/анафілактоїдні реакції, васкуліт, у т.ч. шкірний некротизуючий васкуліт (через основне захворювання причинний взаємозв'язок з лікуванням лефлуномідом не може бути встановлений).

З боку системи кровотворення: часто – лейкопенія (лейкоцити > 2000/мкл); нечасто – анемія, невелика тромбоцитопенія (тромбоцити < 100 000/мкл); рідко – панцитопенія (ймовірно за рахунок антипроліферативної дії), лейкопенія (лейкоцити <2000/мкл), еозинофілія; дуже рідко – агранулоцитоз. Недавнє супутнє або подальше застосування потенційно мієлотоксичних препаратів може бути пов'язане з більшим ступенем ризику гематологічних ефектів.

З боку статевої системи: частота невідома – незначне зниження концентрації сперми, загальної кількості сперматозоїдів та їхньої рухливості.

Інфекційні та паразитарні захворювання: рідко – розвиток важких інфекцій та сепсису, які можуть бути фатальними. Лікарські препарати з імуносупресивною дією можуть робити пацієнта більш сприйнятливим до інфекцій, включаючи опортуністичні інфекції. Може трохи зрости частота виникнення риніту, бронхіту та пневмонії.

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення: відомо, що при використанні деяких імуносупресивних препаратів збільшується ризик малігнізації, особливо ризик розвитку лімфопроліферативних захворювань.

Загальні реакції: часто – астенія.

- Порушення функції печінки;

- Тяжкі імунодефіцитні стани (в т.ч. СНІД);

- Виражені порушення кістковомозкового кровотворення або виражена анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія внаслідок інших причин (крім ревматоїдного артриту та псоріатичного артриту);

- Тяжкі, неконтрольовані інфекції;

- ниркова недостатність середнього та тяжкого ступеня (через малий досвід клінічного застосування);

- Виражена гіпопротеїнемія (в т.ч. при нефротичному синдромі);

- Вагітність;

- Період лактації (період грудного вигодовування);

- дітородний вік у жінок, які не збираються або нездатні користуватися надійними способами контрацепції в період лікування лефлуномідом, і потім доти, доки плазмовий рівень активного метаболіту залишається вищим 0.02 мг/л;

- чоловіки, які збираються зачати дитину (вони мають бути попереджені про можливий несприятливий вплив лефлуноміду на сперматозоїди майбутнього батька) (Під час лікування лефлуномідом необхідно використовувати надійні способи контрацепції);

- вік пацієнтів менше 18 років (відсутність даних щодо ефективності та безпеки у цій групі хворих);

- Підвищена чутливість до компонентів препарату.

З обережністю:

- Пацієнти з інтерстиціальними захворюваннями легень (підвищений ризик розвитку інтерстиціального ураження легень);

- Пацієнти анемією, лейкопенією, тромбоцитопенією та порушеннями кістковомозкового кровотворення в анамнезі; пацієнти, які нещодавно отримували або одержують одночасно з лефлуномідом лікарські препарати з імуносупресивною або гематотоксичною дією; пацієнти з не пов'язаними з ревматоїдним артритом значними відхиленнями від норми гематологічних показників до початку лікування лефлуномідом (потрібний частий гематологічний контроль);

— вік понад 60 років, одночасне застосування інших нейротоксичних препаратів та цукровий діабет (підвищений ризик розвитку периферичної невропатії);

- ниркова недостатність легкого ступеня (КК менше 80 мл/хв, але понад 50 мл/хв) (обмежений досвід клінічного застосування).

Клінічних досліджень щодо оцінки лефлуноміду у вагітних жінок не проводилося. Однак А771726 має тератогенну дію у тварин (щури, кролики) і може вплинути на плід у людини.

Лефлуномід протипоказаний вагітним або жінкам дітородного віку, які не користуються надійною контрацепцією при лікуванні лефлуномідом і якийсь час після цього лікування (період очікування або скорочений період відмивання; див. нижче). Необхідно переконатися у відсутності вагітності на початок лікування лефлуномидом.

Хворих необхідно інформувати, що як тільки настає затримка менструації або якщо є інша причина припускати настання вагітності, вони повинні негайно повідомити лікаря, щоб зробити тест на вагітність; у разі позитивного тесту на вагітність лікар повинен обговорити з хворою можливий ризик, якому піддається вагітність. Можливо, що швидке зниження рівня вмісту активного метаболіту в крові за допомогою наведеної нижче процедури виведення препарату допоможе при першій затримці менструації знизити ризик, якому піддається плід з боку лефлуноміду.

При прийомі з необережності лефлуноміду в І триместрі вагітності у пацієнток з ревматоїдним артритом з подальшим скасуванням препарату та проведенням процедури "відмивання" з колестираміном (див. нижче) значні вади розвитку були виявлені у 5.4% живих новонароджених у порівнянні з 4.2% з ревматоїдним артритом, які не приймали лефлуномід і 4.2% таких у групі здорових вагітних жінок, які не приймали лефлуномід.

Жінкам, які приймають лефлуномід і хочуть завагітніти, рекомендується дотримуватися однієї з наведених нижче процедур, щоб бути впевненими в тому, що плід не буде схильний до впливу токсичних концентрацій А771726 (контрольна концентрація нижче 0.02 мг/л), т.к. за наявними даними, концентрація активного метаболіту в плазмі менше 0,02 мг/л (0.02 мкг/мл) передбачає мінімальний тератогенний ризик.

Період очікування

Очікується, що концентрація А771726 у плазмі може перевищувати 0.02 мг/л протягом тривалого періоду. Вважається, що його концентрація може стати меншою за 0.02 мг/л через 2 роки після припинення лікування лефлуномідом.

Вперше концентрація А771726 у плазмі крові вимірюється після закінчення дворічного періоду очікування.

Після цього необхідно виміряти концентрацію А771726 у плазмі крові, як мінімум, через 14 днів.

Процедура "відмивання"

Після припинення лікування лефлуномідом:

- Колестирамін 8 г призначають 3 рази/добу протягом 11 днів;

- як альтернативу 50 г активованого вугілля, подрібненого в порошок, призначають 4 рази на добу протягом 11 днів.

Незалежно від обраної процедури "відмивання" необхідно провести перевірку двома окремими тестами з інтервалом, як мінімум, у 14 днів та почекати півтора місяця з того моменту, коли концентрація препарату в плазмі вперше буде зафіксована нижче 0.02 мг/л до моменту запліднення.

Необхідно поінформувати жінок дітородного віку про те, що має пройти 2 роки після припинення лікування лефлуномідом, перш ніж вони можуть намагатися завагітніти. Якщо 2-річний період очікування при надійній контрацепції видається необґрунтованим, можна порадити провести процедуру "відмивання" з профілактичною метою. І колестірамін, і активоване вугілля можуть впливати на абсорбцію естрогенів і прогестагенів, тому надійні пероральні протизаплідні засоби не дають стовідсоткової гарантії в період "відмивання" за допомогою колестираміну або активованого вугілля. Рекомендовано використовувати альтернативні методи контрацепції.

В експериментальних дослідженнях на тваринах показано, що лефлуномід або його метаболіти виділяються з грудним молоком. Тому жінкам у період грудного вигодовування не слід призначати лефлуномід.

Залежно від важливості лікування для матері слід вирішити, чи проводитиметься грудне вигодовування або розпочатиме лікування лефлуномідом, при якому від грудного вигодовування слід відмовитися.

Препарат Арава можна призначати тільки після ретельного медичного обстеження.

Перед початком лікування препаратом Арава® необхідно пам'ятати про можливе збільшення кількості побічних ефектів у пацієнтів, які отримували раніше інші базисні засоби для лікування ревматоїдного артриту, які мають гепато- та гематотоксичну дію.

Активний метаболіт лефлуноміду А771726 характеризується тривалим T _1/2 (від 1 до 4 тижнів), тому навіть при припиненні лікування лефлуномідом можуть виникнути або зберігатися серйозні небажані ефекти (наприклад, гепатотоксичність, гематотоксичність або тяжкі імунологічні/алергічні реакції). Якщо розвивається серйозна побічна реакція, або якщо потрібне швидке виведення з організму А771726 з іншої причини, слід призначити колестирамін або активоване вугілля, як описано в розділі "Вагітність і лактація", і при клінічній необхідності продовжити або повторити прийом одного з них.

При підозрі на тяжкі імунологічні/алергічні реакції типу синдрому Стівенса-Джонсона або синдрому Лайєлла для досягнення швидкого та ефективного очищення організму від цього метаболіту може знадобитися більш тривале застосування колістираміну або активованого вугілля.

Внаслідок тривалого T _1/2 активного метаболіту лефлуноміду А771726 при переході до прийому іншого базисного препарату (наприклад, метотрексату) після лікування лефлуномідом необхідно проводити процедуру відмивання.

Реакції з боку печінки

Оскільки активний метаболіт лефлуноміду А771726 має високу спорідненість до білків, метаболізується у печінці та виводиться з жовчю, а також може надавати гепатотоксичну дію застосування лефлуноміду у пацієнтів з порушенням функції печінки протипоказано. У пацієнтів із захворюваннями печінки застосування лефлуноміду не рекомендується.

Повідомлялося про поодинокі випадки розвитку тяжкого ураження печінки, в окремих випадках зі смертельним наслідком, при лікуванні лефлуномідом. Більшість цих випадків спостерігалося протягом перших 6 місяців терапії. Хоча не встановлено причинного взаємозв'язку цих небажаних явищ з лефлуномідом, і в більшості випадків було кілька додаткових підозрілих факторів, точне виконання рекомендацій щодо контролю лікування вважається обов'язковим.

Необхідно визначати активність АЛТ у крові до початку терапії препаратом Арава , потім, принаймні, 1-2 рази на місяць протягом перших 6 місяців лікування і згодом через кожні 6-8 тижнів.

Рекомендації щодо корекції режиму дозування або припинення прийому препарату в залежності від вираженості та стійкості підвищення активності АЛТ

При підтвердженому 2-3-кратному перевищенні ВГН активності АЛТ зниження дози з 20 мг до 10 мг на добу може дозволити продовжити прийом лефлуноміду за умови ретельного контролю цього показника.

Якщо при цьому підвищення активності АЛТ у 2-3 рази вище за ВГН зберігається або якщо є непідтверджений підйом активності АЛТ, що перевищує ВГН більш ніж у 3 рази, прийом лефлуноміду слід припинити. Для більш швидкого зниження концентрації А771726 слід призначити колестирамін або активоване вугілля за схемою "відмивання" (як описано в розділі "Вагітність і лактація").

На фоні застосування препарату Арава ® пацієнтам рекомендується утриматися від вживання алкоголю через можливу додаткову гепатотоксичну дію.

Реакції з боку системи кровотворення

У пацієнтів з анемією, лейкопенією та/або тромбоцитопенією, що раніше були, а також у пацієнтів з порушеннями функції кісткового мозку або з ризиком пригнічення функції кісткового мозку зростає ризик виникнення гематологічних порушень.

Повний клінічний аналіз крові (включаючи визначення лейкоцитарної формули та кількості тромбоцитів) слід проводити до початку терапії лефлуномідом, а також 1-2 рази на місяць протягом перших 6 місяців лікування, а потім кожні 6-8 тижнів.

Частий контроль гематологічних показників (загальний аналіз крові, включаючи лейкоцитарну формулу та кількість тромбоцитів) повинен проводитись у таких випадках:

- у пацієнтів, які нещодавно або одночасно приймають імуносупресивні або гематотоксичні препарати, а також при прийомі цих препаратів після закінчення лікування лефлуномідом без періоду "відмивання";

- у пацієнтів з наявністю в анамнезі відповідних відхилений