Доксорубіцин (Ебеве) 10мг 5мл №1

Концентрат для приготування розчину для внутрішньосудинного та внутрішньоміхурового введення червоного кольору, прозорий, вільний від сторонніх частинок.

Допоміжні речовини: натрію хлорид – 9 мг, хлористоводнева кислота (10% розчин) – 0.26 мг, вода д/і – 993.74 мг.

Фармакологічна дія

Протипухлинний антибіотик антрациклінового ряду, виділений із культури Streptomyces peucetius var. caesius.

Чинить антимітотичну та антипроліферативну дію. Описано три основні механізми дії доксорубіцину: взаємодія з ДНК, інгібування топоізомерази I, ДНК та РНК полімераз, утворення вільних радикалів та прямий вплив на мембрани клітин, що призводить до придушення реплікації ДНК та синтезу нуклеїнових кислот, а також прямої цитотоксичної дії. Клітини чутливі до препарату у S- та G2-фазах мітозу.

Абсорбція – висока, розподіл – відносно рівномірний. Через гематоенцефалічний бар'єр не проникає. Зв'язок із білками плазми становить близько 75%.

Метаболізується у печінці з утворенням активного метаболіту доксорубіцинолу. Ферментативне відновлення доксорубіцину під дією оксидаз, редуктаз та дегідрогеназ призводить до утворення вільних радикалів, що може сприяти прояву кардіотоксичної дії. Після внутрішньовенного введення швидко зникає з крові, концентруючись у печінці, нирках, міокарді, селезінці, легенях.

T _1/2 - 20-48 год для доксорубіцину та доксорубіцинолу.

Виведення: з жовчю 40% у незміненому вигляді протягом 7 днів, із сечею – 5-12% доксорубіцину та його метаболітів протягом 5 днів.

- рак молочної залози;

- Рак легені (дрібноклітинний);

- мезотеліома;

- рак стравоходу;

- рак шлунку;

- первинний гепатоцелюлярний рак;

- рак підшлункової залози;

- Інсулінома;

- Карциноїд;

- злоякісні пухлини голови та шиї;

- рак щитовидної залози;

- Злоякісна тимома;

- Рак яєчників;

- герміногенні пухлини яєчка;

- трофобластичні пухлини;

- рак передміхурової залози;

- рак сечового міхура (лікування та профілактика рецидивів після оперативного втручання);

- Рак ендометрію;

- рак шийки матки;

- саркома матки;

- саркома м'яких тканин;

- саркома Юінга;

- остеогенна саркома;

- Рабдоміосаркома;

- нейробластома;

- Пухлина Вільмса;

- саркома Капоші;

- гострий лімфобластний лейкоз;

- гострий мієлобластний лейкоз;

- Хронічний лімфолейкоз;

- хвороба Ходжкіна та неходжкінські лімфоми;

- Множинна мієлома.

Доксорубіцин можна застосовувати як монотерапії, так і в комбінації з іншими цитостатиками в різних дозах залежно від схеми терапії. При індивідуальному доборі дози слід керуватись даними спеціальної літератури.

Внутрішньовенне введення

- як монотерапія рекомендована доза на цикл становить 60-75 мг/м 2 кожні 3 тижні. Зазвичай препарат вводять одноразово протягом циклу; проте циклову дозу можна розділити на кілька введень (наприклад, вводити протягом перших 3 днів поспіль, або в перший і восьмий день циклу). Цикли повторюються кожні 3-4 тижні;

- для зменшення токсичної дії доксорубіцину, особливо кардіотоксичності, застосовується щотижневий режим введення препарату по 10-20 мг/ м2 ;

- у комбінації з іншими протипухлинними препаратами доксорубіцин призначається у цикловій дозі 30-60 мг/м 2 кожні 3-4 тижні.

Порушення функції печінки. У пацієнтів з гіпербілірубінемією доза доксорубіцину повинна бути зменшена відповідно до концентрації загального білірубіну:

- на 50% при концентрації білірубіну у сироватці крові 1.2-3.0 мг/дл;

- на 75% при концентрації білірубіну у сироватці крові вище 3.0 мг/дл.

Сумарна доза доксорубіцину не повинна перевищувати 550 мг/м 2 .У хворих, які отримували раніше променеву терапію на ділянку легень і середостіння або лікувалися іншими кардіотоксичними препаратами, сумарна доза доксорубіцину не повинна перевищувати 400 мг/м 2 .

Внутрішньовенне введення доксорубіцину слід проводити з обережністю. Для зменшення ризику розвитку тромбозів та екстравазації рекомендується вводити доксорубіцин через трубку системи для внутрішньовенного введення під час інфузії 0.9% розчину хлориду натрію або 5% розчину декстрози протягом 3-5 хв.

Введення в сечовий міхур

Введення в сечовий міхур застосовується для лікування поверхневих пухлин сечового міхура, а також профілактики рецидивів після трансуретральної резекції . Введення в сечовий міхур не застосовується для лікування інвазивних пухлин із проростанням у м'язову стінку сечового міхура.

Рекомендована доза для внутрішньоміхурового введення – 30-50 мг на інстиляцію, з інтервалами між введеннями від 1 тижня до 1 місяця, залежно від цілей терапії – лікування або профілактика. Рекомендована концентрація розчину – 1 мг/1 мл води для ін'єкцій або 0.9% розчину натрію хлориду. Після завершення інстиляції, для забезпечення рівномірного впливу препарату на слизову оболонку сечового міхура, пацієнти повинні перевертатися з боку на бік кожні 15 хв. Як правило, препарат повинен перебувати в сечовому міхурі протягом 1-2 годин. Наприкінці інстиляції пацієнт повинен випорожнити сечовий міхур.

Щоб запобігти надмірному розведенню препарату сечею, пацієнти повинні бути попереджені про те, що їм слід утримуватися від прийому рідини протягом 12 годин перед інстиляцією. Системне всмоктування доксорубіцину при інстиляції сечовий міхур є дуже низьким.

При проявах місцевої токсичної дії (хімічний цистит, який може проявлятися дизурією, поліурією, ніктурією, хворобливим сечовипусканням, гематурією, дискомфортом у ділянці сечового міхура, некрозом стінки сечового міхура) дозу, призначену для інстиляцій, слід розчинити у 50-90%. натрію хлориду. Особливу увагу слід приділити проблемам, пов'язаним з катетеризацією (наприклад, при обструкції сечівника, обумовленої масивними внутрішньоміхуровими пухлинами).

Внутрішньоартеріальне введення

Хворим на гепатоцелюлярний рак для забезпечення інтенсивного місцевого впливу при одночасному зменшенні загальної токсичної дії доксорубіцин може бути введений внутрішньоартеріально в головну печінкову артерію в дозі 30-150 мг/м 2 з інтервалом від 3 тижнів до 3 місяців. Вищі дози слід застосовувати лише у випадках, коли одночасно здійснюється екстракорпоральне виведення препарату.

Оскільки цей метод потенційно небезпечний, і при його використанні може статися повітряна емболія та/або артеріальний тромбоз, що призводить до поширеного некрозу тканини, внутрішньоартеріальне введення можуть здійснювати тільки лікарі, які досконало володіють цією методикою.

З боку системи кровотворення: дуже часто – дозозалежна оборотна мієлосупресія (лейкопенія та нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія). Лейкопенія зазвичай досягає мінімального значення через 10-14 днів після введення препарату, відновлення картини крові зазвичай спостерігається на 21 день.

З боку серцево-судинної системи: часто - рання (гостра) кардіотоксичність, проявами якої є синусова тахікардія, тахіаритмії (включаючи шлуночкову тахікардію), надшлуночкова або шлуночкова екстрасистолія, а також брадикардія, AV-блокада та блокада ніжок пучка на ЕКГ (неспецифічні зміни хвиль ST-T), зниження АТ, відчуття серцебиття, пізня (відстрочена) кардіотоксичність, яка проявляється зниженням фракції викиду лівого шлуночка серця без клінічних симптомів та/або з симптомами застійної серцевої недостатності - задишка, набряк легень, периферичні набряки , кардіомегалія та гепатомегалія, олігурія, асцит, ексудативний плеврит, ритм галопу, перикардит, міокардит; дуже рідко – флебіт, тромбофлебіт, тромбоемболічні ускладнення, включаючи емболію легеневої артерії (у ряді випадків із летальним кінцем.

З боку травної системи: дуже часто – нудота, блювання, виразкові ураження слизових оболонок шлунково-кишкового тракту (стоматит, езофагіт, виразковий коліт, як правило, на 5-10 день після початку лікування та може прогресувати при повторних терапевтичних циклах), гіперпігментація слизової оболонки ротової порожнини , болі в животі, кровотеча з ШКТ, діарея, коліт. Підвищення концентрації загального білірубіну та активності печінкових трансаміназ у сироватці крові.

З боку сечовидільної системи: часто - фарбування сечі в червоний колір протягом 1-2 днів після введення доксорубіцину, гематурія, поліурія, странгурія, хворобливе сечовипускання, геморагічний цистит, аменорея (по закінченні терапії відбувається відновлення овуляції, проте може настати передчасна). олігоспермія, азооспермія (у ряді випадків кількість сперматозоїдів відновлюється до нормального рівня; це може статися через кілька років після закінчення терапії); рідко – нефропатія, пов'язана з підвищеним утворенням сечової кислоти.

З боку репродуктивної системи: часто – аменорея (по закінченні терапії відбувається відновлення овуляції, проте може настати передчасна менопауза), олігоспермія, азооспермія (у ряді випадків кількість сперматозоїдів відновлюється до нормального рівня; це може статися через кілька років після закінчення терапії).

З боку органів чуття: кон'юнктивіт, кератит, сльозотеча.

З боку шкіри та шкірних придатків: дуже часто – оборотна повна алопеція (відновлення росту волосся зазвичай починається через 2-3 місяці після припинення введення препарату), гіперпігментація шкіри та нігтів, фоточутливість, кропив'янка, висипання, свербіж. У деяких хворих, яким раніше проводилася променева терапія після введення доксорубіцину (зазвичай через 4-7 днів), відзначалися гіперчутливість подразненої шкіри, поява еритеми з утворенням бульбашок, набряк, сильний біль, вологий епідерміт у місцях, що відповідають полям опромінення.

З боку дихальної системи: дуже рідкісні – тахіпне, диспное, ексудативний плеврит, бронхоспазм, інтерстиціальна пневмонія.

Місцеві реакції: нечасто - еритематозна смугастість по ходу вени, в яку вироблялася інфузія, потім може виникнути місцевий флебіт або тромбофлебіт. Також може розвинутись флебосклероз, особливо, якщо доксорубіцин вводиться повторно у невелику вену. У разі потрапляння препарату в навколишні тканини можуть виникати місцева болючість, тяжке запалення підшкірної клітковини та некроз тканин.

При внутрішньоартеріальному введенні на додаток до системної токсичності можуть спостерігатися виразки шлунка та дванадцятипалої кишки (ймовірно, за рахунок рефлюксу препаратів до шлункової артерії); звуження жовчних проток внаслідок викликаного препаратом склерозуючого холангіту.

При внутрішньоміхуровому введенні: цистит.

Інші: нездужання, сонливість, астенія, лихоманка, озноб, припливи крові до обличчя, розвиток гострого лімфоцитарного або мієлоцитарного лейкозу, у дітей – розвиток пізніх неопластичних захворювань, зокрема – мієлоїдна лейкемія.

- підвищена чутливість до доксорубіцину або інших компонентів препарату, а також до інших антрациклінів та антрацендіонів;

- Вагітність;

- Період лактації (грудного вигодовування).

В/в введення протипоказане при:

- Вираженої мієлосупресії (кількість нейтрофілів менше 1500 клітин/мкл);

- Вираженої печінкової недостатності;

- тяжкої серцевої недостатності та аритміях;

- Нещодавно перенесеному інфаркті міокарда;

- Попередньої терапії іншими антрациклінами або антрацендіонами в граничних сумарних дозах;

- гострі вірусні інфекції (в т.ч. при вітряній віспі, що оперізує герпесі).

Введення та сечовий міхур протипоказано при:

- інвазивних пухлинах з пенетрацією у стінку сечового міхура;

- інфекції сечових шляхів;

- Запальні захворювання сечового міхура.

З обережністю слід застосовувати препарат у пацієнтів, які раніше отримували інтенсивну хіміотерапію; із захворюваннями серця; з факторами ризику розвитку кардіотоксичності; з ожирінням, з пухлинною інфільтрацією кісткового мозку, з вираженим порушенням функції печінки (може знадобитися зниження стартових доз або збільшення інтервалів між дозами); уратним нефролітіаз (у т.ч. в анамнезі); у складі комбінованої протипухлинної терапії, а також у поєднанні з променевою або іншою протипухлинною терапією; у дітей; у пацієнтів похилого віку.

Контрольованих досліджень застосування доксорубіцину у вагітних жінок не проводилося. Дослідження на тваринах показали ембріотоксичний, тератогенний та мутагенний ефекти доксорубіцину. Тому не слід застосовувати доксорубіцин під час вагітності.

Оскільки доксорубіцин виділяється з грудним молоком, щоб уникнути токсичної дії препарату на немовля, у період лікування слід припинити грудне вигодовування.

Чоловікам та жінкам дітородного віку під час лікування доксорубіцином і як мінімум протягом 3 місяців після цього слід застосовувати надійні методи контрацепції.

У пацієнтів з гіпербілірубінемією доза доксорубіцину повинна бути зменшена відповідно до концентрації загального білірубіну:

- на 50% при концентрації білірубіну у сироватці крові 1.2-3.0 мг/дл;

- на 75% при концентрації білірубіну у сироватці крові вище 3.0 мг/дл.

Внутрішньовенне введення протипоказане при вираженій печінковій недостатності.

Лікування Доксорубіцином-Ебеве повинно проводитися під наглядом лікарів, які мають досвід застосування протипухлинних препаратів.

Для зниження ризику токсичного ураження серця рекомендується до початку та під час терапії доксорубіцином проводити регулярний контроль його функції різними діагностичними методами (ехокардіографія, сцинтиграфія, ЕКГ). Ранній клінічний діагноз серцевої недостатності, зумовленої застосуванням препарату, дуже важливий для успішного лікування. При виявленні ознак кардіотоксичності (клінічні ознаки - зниження АТ, порушення ритму серця, болі в ділянці серця; інструментальні ознаки - зниження фракції викиду лівого шлуночка більш ніж на 10% або нижче 50% у пацієнтів з нормальною скорочувальною функцією серця, збільшення розмірів серця) Лікування доксорубіцином негайно припиняють.

Гостра кардіотоксичність у більшості випадків носить оборотний характер (на ЕКГ реєструється депресія сегмента ST або не виражені порушення ритму) і зазвичай її не розглядають як показання до відміни терапії доксорубіцином. Однак якщо відбулося зниження амплітуди комплексу QRS на 30% від вихідного значення, розширення комплексу QRS на ЕКГ, або зниження фракції укорочення лівого шлуночка на 5% за даними ехокардіограми, рекомендується припинити лікування доксорубіцином. Пізня (відстрочена) кардіотоксичність (кардіоміопатія) залежить від сумарної дози. Імовірність розвитку порушення функції міокарда становить приблизно 1-2% при сумарній дозі, що дорівнює 300 мг/м 2 ; ймовірність цього повільно зростає за загальної сумарної дозі 450-550 мг/м 2 . При перевищенні цієї дози ризик розвитку застійної серцевої недостатності різко зростає, у зв'язку з чим лікування доксорубіцином рекомендується припинити після досягнення загальної сумарної дози 550 мг/м 2 . Якщо у пацієнта є якийсь додатковий ризик виникнення кардіотоксичності (наприклад, вказівки в анамнезі на захворювання серця, попередня терапія антрациклінами або антраценедіонами, попередня променева терапія області середостіння, одночасне застосування інших потенційно кардіотоксичних препаратів, таких як циклофосторамід 15 років і старше 70 років), то токсична дія може проявлятися і при нижчих кумулятивних дозах, і контроль функції серця має бути особливо ретельним. Викликана доксорубіцином кардіотоксичність розвивається переважно в ході курсу терапії або протягом двох місяців після його закінчення, однак можуть виникати відстрочені побічні ефекти (через кілька місяців або навіть років після закінчення терапії).

У процесі лікування доксорубіцином необхідно проводити оцінку гематологічних показників до та під час кожного циклу терапії, включаючи визначення кількості лейкоцитів, тромбоцитів, гемоглобіну, формених елементів крові та печінкових функціональних тестів.

Пацієнтів з нейтропенією/лейкопенією, що розвинулася, слід ретельно спостерігати для виявлення ознак виникнення суперінфекції.

При появі перших ознак екстравазації доксорубіцину (печіння чи болючість у місці ін'єкції) інфузію слід негайно припинити, а потім відновити інфузію в іншу вену до введення повної дози. Місцево провести заходи щодо усунення наслідків екстравазації. Доцільно використати пакети з льодом.

По можливості слід уникати введення у вени над суглобами або у вени кінцівок з порушеним венозним або лімфатичним дренуванням.

При застосуванні доксорубіцину внаслідок швидкого лізису пухлинних клітин може спостерігатися гіперурикемія, у зв'язку з чим пацієнтам під час терапії рекомендується визначати концентрацію сечової кислоти, калію, кальцію та креатиніну. Такі заходи як підвищена гідратація, лугування сечі та профілактичне призначення алопуринолу для запобігання гіперурикемії дозволяють звести до мінімуму ризик ускладнень, пов'язаних із синдромом лізису пухлини. При лікуванні гіперурикемії та подагри може знадобитися корекція доз протиподагричних засобів внаслідок підвищення концентрації сечової кислоти на фоні лікування препаратом.

Не рекомендується імунізація, якщо вона не схвалена лікарем в інтервалі від 3 місяців до 1 року після прийому препарату; іншим членам сім'ї хворого, які проживають з ним, слід відмовитися від імунізації пероральною вакциною проти поліомієліту; уникати контактів з людьми, які отримували вакцину проти поліомієліту, або носити захисну маску, що закриває ніс та рот.

Доксорубіцин може призводити до фарбування сечі у червоний колір.

При роботі з доксорубіцином необхідно дотримуватись правил поводження з цитотоксичними речовинами. Забруднену препаратом поверхню рекомендується обробити розведеним розчином гіпохлориту натрію (який містить 1% хлору). При попаданні препарату на шкіру - негайно провести промивання шкіри водою з милом або розчином натрію гідрокарбонату; при попаданні в очі - відтягнути повіки і проводити промивання ока (око) великою кількістю води протягом не менше 15 хв.

Залишки препарату та всі інструменти та матеріали, які використовувалися для приготування розчинів для внутрішньосудинного та внутрішньоміхурового введення препарату Доксорубіцин-Ебеве, повинні знищуватись відповідно до стандартної лікарняної процедури утилізації відходів цитотоксичних речовин, з урахуванням чинних нормативних актів знищення небезпечних відходів.

Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами

Через ймовірність прояву побічних ефектів, таких як нудота, блювання, сонливість, слід бути обережними при заняттях потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.

Симптоми: тяжка мієлосупресія (переважно лейкопенія, тромбоцитопенія), токсичні ураження ШКТ (нудота, блювання, стоматит, ентерит, діарея), гострі ураження серця (зниження артеріального тиску, тахікардія, порушення ритму, біль у ділянці серця, гостра серцева).

Лікування: антидот до доксорубіцину не відомий. У разі передозування рекомендується симптоматична терапія. Гемодіаліз не є ефективним.

Доксорубіцин може посилювати токсичність інших протипухлинних засобів, особливо мієлотоксичність та токсичну дію на ШКТ.

При одночасному застосуванні доксорубіцину та інших цитотоксичних препаратів, які мають потенційну кардіотоксичність (наприклад, даунорубіцин, дактиноміцин, 5-фторурацил, мітоміцин, циклофосфамід) потрібне проведення ретельного контролю функції серця протягом усього курсу терапії. Рекомендована доза доксорубіцину – не більше 400 мг/м 2 . Застосування доксорубіцину у хворих, які отримували повні кумулятивні дози даунорубіцину або доксорубіцину (в анамнезі), не рекомендується.

На тлі доксора