Доксорубіцин Тева 20 мг 10 мл №1

Ліофілізований порошок для приготування ін'єкційного розчину у вигляді порошку або маси від оранжево-червоного до червоного кольору.

допоміжні речовини: лактози моногідрат.

Протипухлинний антибіотик антрациклінового ряду, виділений із культури Streptomyces peucetius var. caesius.

Чинить антимітотичну та антипроліферативну дію. Механізм дії полягає у взаємодії з ДНК, утворенні вільних радикалів та прямому впливі на мембрани клітин з придушенням синтезу нуклеїнових кислот. Клітини чутливі до препарату у S- та G2-фазах.

Абсорбція – висока, розподіл – відносно рівномірний. Через гематоенцефалічний бар'єр не проникає. Зв'язок із білками плазми становить близько 75%.

Метаболізується у печінці з утворенням активного метаболіту доксорубіцинолу. Ферментативне відновлення доксорубіцину під дією оксидаз, редуктаз та дегідрогеназ призводить до утворення вільних радикалів, що може сприяти прояву кардіотоксичної дії. Після внутрішньовенного введення швидко зникає з крові, концентруючись у печінці, нирках, міокарді, селезінці, легенях.

T _1/2 - 20-48 год для доксорубіцину та доксорубіцинолу. Виведення: з жовчю – 40% у незміненому вигляді протягом 7 днів, із сечею – 5-12% доксорубіцину та його метаболітів протягом 5 днів.

- рак молочної залози;

- Рак легені (дрібноклітинний);

- мезотеліома;

- рак стравоходу;

- рак шлунку;

- первинний гепатоцелюлярний рак;

- рак підшлункової залози;

- Інсулінома;

- Карциноїд;

- рак голови та шиї;

- рак щитовидної залози;

- Злоякісна тимома;

- Рак яєчників;

- герміногенні пухлини яєчка;

- трофобластичні пухлини;

- рак передміхурової залози;

- рак сечового міхура (лікування та профілактика рецидивів після оперативного втручання);

- Рак ендометрію;

- рак шийки матки;

- саркома матки;

- саркома Юінга;

- Рабдоміосаркома;

- нейробластома;

- Пухлина Вільмса;

- остеогенна саркома;

- саркома м'яких тканин;

- саркома Капоші;

- гострий лімфобластний лейкоз;

- гострий мієлобластний лейкоз;

- Хронічний лімфолейкоз;

- хвороба Ходжкіна та неходжкінські лімфоми;

- Множинна мієлома.

Доксорубіцин може застосовуватися як монотерапії, так і в комбінації з іншими цитостатиками в різних дозах залежно від схеми терапії. При індивідуальному доборі дози слід керуватись даними спеціальної літератури.

Внутрішньовенне введення

- як монотерапія рекомендована доза на цикл становить 60-75 мг/м 2 кожні три тижні. Зазвичай препарат вводиться одноразово протягом циклу; однак, циклову дозу можна розділити на кілька введень (наприклад, вводити протягом перших трьох днів поспіль, або в перший і восьмий день циклу). Цикли повторюються кожні 3-4 тижні.

- для зменшення токсичної дії доксорубіцину, особливо кардіотоксичності, застосовується щотижневий режим введення препарату по 10-20 мг/м 2 ;

- у комбінації з іншими протипухлинними препаратами доксорубіцин призначається у цикловій дозі 30-60 мг/м 2 кожні 3-4 тижні.

Порушення функції печінки. У пацієнтів з гіпербілірубінемією доза доксорубіцину повинна бути зменшена відповідно до концентрації загального білірубіну:

- на 50% при концентрації білірубіну у сироватці крові 12-30 мг/л;

- на 75% при концентрації білірубіну у сироватці крові вище 30 мг/л.

Інші спеціальні групи пацієнтів. Рекомендується призначення нижчих доз або збільшення інтервалів між циклами у пацієнтів, які раніше отримували масивну протипухлинну терапію, у дітей, у пацієнтів похилого віку, у пацієнтів з ожирінням (якщо маса тіла становить понад 130% від ідеальної, відзначається зниження системного кліренсу доксорубіцину), а також у пацієнтів із пухлинною інфільтрацією кісткового мозку.

Внутрішньовенне введення доксорубіцину слід проводити з обережністю. Для зменшення ризику розвитку тромбозів та екстравазації рекомендується вводити доксорубіцин через трубку системи для внутрішньовенного введення під час інфузії 0.9% розчину хлориду натрію або 5% розчину декстрози протягом 3-5 хвилин. Сумарна доза доксорубіцину має перевищувати 550 мг/м 2 . У хворих, які раніше отримували променеву терапію на ділянку легень і середостіння або лікувалися іншими кардіотоксичними препаратами, сумарна доза доксорубіцину не повинна перевищувати 400 мг/м 2 .

Перед введенням необхідну дозу препарату слід розчинити у 0.9% розчині хлориду натрію або воді для ін'єкцій до концентрації 2 мг/мл. Препарат вводять внутрішньовенно струминно повільно.

Введення в сечовий міхур

Рекомендована доза для внутрішньоміхурового введення – 30-50 мг на інсталяцію, з інтервалами між введеннями від 1 тижня до 1 місяця, залежно від цілей терапії – лікування або профілактика. Рекомендована концентрація розчину – 1 мг/1 мл води для ін'єкцій або 0.9% розчину натрію хлориду. Після завершення інстиляції, для забезпечення рівномірного впливу препарату на слизову оболонку сечового міхура, пацієнти повинні перевертатися з боку на бік кожні п'ятнадцять хвилин. Як правило, препарат повинен перебувати в сечовому міхурі протягом 1-2 годин. Наприкінці інстиляції пацієнт повинен випорожнити сечовий міхур.

Щоб запобігти надмірному розведенню препарату сечею, пацієнти повинні бути попереджені про те, що їм слід утримуватися від прийому рідини протягом 12 годин перед інстиляцією. Системне всмоктування доксорубіцину при інстиляції сечовий міхур є дуже низьким.

При проявах місцевої токсичної дії (хімічний цистит, який може проявлятися дизурією, поліурією, ніктурією, хворобливим сечовипусканням, гематурією, дискомфортом у ділянці сечового міхура, некрозом стінки сечового міхура) дозу, призначену для інстиляції, слід розчинити в 50-90%. натрію хлориду. Особливу увагу слід приділити проблемам, пов'язаним з катетеризацією (наприклад, при обструкції сечівника, обумовленої масивними внутрішньоміхуровими пухлинами).

Внутрішньоартеріальне введення

Хворим на гепатоцелюлярний рак для забезпечення інтенсивного місцевого впливу при одночасному зменшенні загальної токсичної дії доксорубіцин може бути введений внутрішньоартеріально в головну печінкову артерію в дозі 30-150 мг/м 2 з інтервалом від 3 тижнів до 3 місяців. Вищі дози слід застосовувати лише у випадках, коли одночасно здійснюється екстракорпоральне виведення препарату. Оскільки цей метод потенційно небезпечний, і при його використанні може статися поширений некроз тканини, внутрішньоартеріальне введення можуть здійснювати лише лікарі, які досконало володіють цією методикою.

З боку органів кровотворення: дозозалежна, оборотна лейкопенія та нейтропенія. Можливий також розвиток тромбоцитопенії та анемії. Лейкопенія зазвичай досягає найнижчого значення через 10-14 днів після введення препарату, відновлення картини крові зазвичай спостерігається на 21 день.

З боку серцево-судинної системи: проявом ранньої (гострої) кардіотоксичності доксорубіцину є насамперед синусова тахікардія та/або аномалії на ЕКГ (неспецифічні зміни хвиль ST-T). Також можуть відзначатися тахіаритмії (включаючи і шлуночкову тахікардію), шлуночкова екстрасистолія, а також брадикардія, атріовентрикуляряна блокада та блокада пучка Гіса. Виникнення цих явищ не завжди є прогностичним фактором розвитку після відстроченої кардіотоксичності, вони рідко бувають клінічно значущими, і не вимагають відміни терапії доксорубіцину. Пізніше (відстрочене) ураження міокарда проявляється зниженням фракції викиду лівого шлуночка без клінічних симптомів та/або симптомами застійної серцевої недостатності (задишка, набряк легень, периферичні набряки, кардіомегалія та гепатомегалія, олігурія, асцит, ексудативний плев). Також можуть спостерігатися підгострі явища (перикардит/міокардит). Найбільш важкою формою викликаної антрациклінами кардіоміопатії є небезпечна для життя ЗСН, яка є токсичністю, що обмежує кумулятивну дозу препарату. Флебіт, тромбофлебіт, тромбоемболічні ускладнення, включаючи емболію легеневої артерії (у ряді випадків з летальним кінцем).

З боку травної системи: анорексія, нудота, блювання, стоматит або езофагіт (у тяжких випадках може розвинутись виразка слизових оболонок шлунково-кишкового тракту), гіперпігментація слизової оболонки ротової порожнини, болі в ділянці живота, кровотечі із шлунково-кишкового тракту, діарея, коліт. Підвищення концентрації загального білірубіну та активності печінкових трансаміназ у сироватці крові.

З боку сечовидільної системи: фарбування сечі в червоний колір протягом 1-2 днів після введення доксорубіцину.

З боку органів чуття: кон'юнктивіт, кератит, сльозотеча.

З боку репродуктивної системи: аменорея (після закінчення терапії відбувається відновлення овуляції, проте може настати передчасна менопауза); олігоспермія, азооспермія (у ряді випадків кількість сперматозоїдів відновлюється до нормального рівня; це може статися через кілька років після закінчення терапії).

З боку шкіри та шкірних придатків: у більшості випадків розвивається оборотна повна алопеція. Відновлення росту волосся зазвичай починається через 2-3 місяці після припинення введення препарату. Також можуть виникати гіперпігментація шкіри та нігтів, фоточутливість, кропив'янка, висипання, свербіж. У деяких хворих, яким раніше проводилася променева терапія після введення доксорубіцину (зазвичай через 4-7 днів), відзначалися гіперчутливість подразненої шкіри, поява еритеми з утворенням бульбашок, набряк, сильний біль, вологий епідерміт у місцях, що відповідають полям опромінення.

Алергічні реакції: висипання на шкірі, дерматит, кропив'янка, гіперемія шкіри долонь і підошв, бронхоспазм, анафілаксія (рідко).

Місцеві реакції: нерідко виявляється еритематозна смугастість по ходу вени, в яку вироблялася інфузія, потім може виникнути місцевий флебіт або тромбофлебіт. Також може розвинутись флебосклероз, особливо, якщо доксорубіцин вводиться повторно у невелику вену. У разі потрапляння препарату в навколишні тканини можуть виникати місцева болючість, тяжке запалення підшкірної клітковини та некроз тканин.

При внутрішньоартеріальному введенні: на додаток до системної токсичності можуть спостерігатися виразки шлунка та дванадцятипалої кишки (ймовірно, за рахунок рефлюксу препаратів до шлункової артерії); звуження жовчних проток внаслідок викликаного препаратом склерозуючого холангіту.

При внутрішньоміхуровому введенні: цистит, фарбування сечі у червоний колір.

Інші: нездужання, астенія, лихоманка, озноб, припливи жару до обличчя, гіперурикемія або нефропатія, пов'язана з підвищеним утворенням сечової кислоти, розвиток гострого лімфоцитарного або мієлоцитарного лейкозу.

- підвищена чутливість до доксорубіцину або інших компонентів препарату, а також до інших антрациклінів та антрацендіонів;

- вагітність та період годування груддю.

Внутрішньовенне введення протипоказане при:

- Вираженої мієлосупресії;

- Вираженої печінкової недостатності;

- тяжкої серцевої недостатності та аритміях;

- Нещодавно перенесеному інфаркті міокарда;

- Попередньої терапії іншими антрациклінами або антрацендіонами в граничних сумарних дозах;

- Вітряної віспи;

- оперізуючий герпес.

Введення в сечовий міхур протипоказане при:

- інвазивних пухлинах з пенетрацією у стінку сечового міхура;

- інфекції сечових шляхів;

- запалення сечового міхура.

З обережністю - виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки, гіпербілірубінемія, раніше проводилася променева терапія або хіміотерапія, уратний нефролітіаз (в т.ч. в анамнезі), захворювання серця (кардіотоксична дія може відзначатися при нижчих сумарних дозах). мозку пухлинними клітинами

Внутрішньовенне введення протипоказане при вираженій печінковій недостатності.

У пацієнтів з гіпербілірубінемією доза доксорубіцину повинна бути зменшена відповідно до концентрації загального білірубіну:

- на 50% при концентрації білірубіну у сироватці крові 12-30 мг/л;

- на 75% при концентрації білірубіну у сироватці крові вище 30 мг/л.

Лікування доксорубіцином повинно проводитися під наглядом лікарів, які мають досвід застосування протипухлинних препаратів.

Для зниження ризику токсичного ураження серця рекомендується до початку під час терапії доксорубіцином проводити регулярний контроль його функції, включаючи оцінку фракції викиду лівого шлуночка за даними ехокардіографії або багатоканальної радіоізотопної ангіографії, а також ЕКГ-контролю. Ранній клінічний діагноз серцевої недостатності, зумовленої застосуванням препарату, дуже важливий для успішного лікування. При виявленні ознак хронічної кардіотоксичності лікування доксорубіцином негайно припиняють.

Гостра кардіотоксичність у більшості випадків носить транзиторний (оборотний) характер, і зазвичай її не розглядають як показання до відміни терапії доксорубіцином. Пізня (відстрочена) кардіотоксичність (кардіоміопатія) залежить від сумарної дози. Імовірність розвитку порушення функції міокарда становить приблизно 1-2% при сумарній дозі, що дорівнює 300 мг/м 2 ; ймовірність цього повільно зростає за загальної сумарної дозі 450-550 мг/м 2 . Потім ризик розвитку серцевої недостатності різко зростає, тому рекомендується не перевищувати загальну сумарну дозу в 550 мг/м 2 . Якщо у пацієнта є додатковий ризик виникнення кардіотоксичності (наприклад, вказівки в анамнезі на захворювання серця, попередня терапія антрациклінами або антрацендіонами, попередня променева терапія області середостіння, одночасне застосування інших потенційно кардіотоксичних препаратів, таких як циклофосфамід токсична дія може проявлятися і при нижчих кумулятивних дозах, і контроль функції серця має бути особливо строгим. Викликана доксорубіцином кардіотоксичність розвивається переважно в ході курсу терапії або протягом двох місяців після його закінчення, однак можуть виникати відстрочені побічні ефекти (через кілька місяців або навіть років після закінчення терапії).

У процесі лікування доксорубіцином необхідно проводити оцінку гематологічних показників до та під час кожного циклу терапії, включаючи визначення кількості лейкоцитів, тромбоцитів, гемоглобіну, формених елементів крові та печінкових функціональних тестів.

При появі перших ознак екстравазації доксорубіцііну (печіння чи болючість у місці ін'єкції) інфузію слід негайно припинити, а потім відновити інфузію в іншу вену до введення повної дози. Місцево провести заходи щодо усунення наслідків екстравазації. Доцільно використати пакети з льодом.

По можливості слід уникати введення у вени над суглобами або у вени кінцівок з порушеним венозним або лімфатичним дренуванням.

При застосуванні доксорубіцину внаслідок швидкого лізису пухлинних клітин може спостерігатися гіперурикемія, у зв'язку з чим пацієнтам під час терапії рекомендується визначати концентрацію сечової кислоти, калію, кальцію та креатиніну. Такі заходи як підвищена гідратація, лугування сечі та профілактичне призначення алопуринолу для запобігання гіперурикемії дозволяють звести до мінімуму ризик ускладнень, пов'язаних із синдромом лізису пухлини. При лікуванні гіперурикемії та подагри може знадобитися коригування доз протиподагричних засобів внаслідок підвищення концентрації сечової кислоти на фоні лікування препаратом.

Хворих з нейтропенією/лейкопенією, що розвинулася, слід ретельно спостерігати для виявлення ознак виникнення інфекції.

Відмова від імунізації, якщо вона не схвалена лікарем в інтервалі від 3 місяців до 1 року після прийому препарату; іншим членам сім'ї хворого, які проживають з ним, слід відмовитися від імунізації пероральною вакциною проти поліомієліту; уникати контактів з людьми, які отримували вакцину проти поліомієліту, або носити захисну маску, що закриває ніс та рот.

Чоловікам та жінкам дітородного віку під час лікування доксорубіцином і як мінімум протягом 3 місяців після цього слід застосовувати надійні методи контрацепції.

При роботі з доксорубіцином необхідно дотримуватись правил поводження з цитотоксичними речовинами. Забруднену препаратом поверхню рекомендується обробити розведеним розчином гіпохлориту натрію (який містить 1% хлору). При попаданні препарату на шкіру - негайно провести промивання шкіри водою з милом або розчином натрію гідрокарбонату; при попаданні в очі - відтягнути повіки і проводити промивання ока (око) великою кількістю води протягом не менше 15 хвилин.

Гостра передозування доксорубіцину може призвести до тяжкої мієлосупресії (переважно до лейкопенії та тромбоцитопенії), до токсичних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту, викликати гострі ураження серця.

Антидот до доксорубіцину не відомий. У разі передозування рекомендується симптоматична терапія.

Доксорубіцин може посилювати токсичність інших протипухлинних засобів, особливо мієлотоксичність та токсичну дію на ШКТ.

При одночасному використанні доксорубіцину та інших цитотоксичних препаратів, які мають потенційну кардіотоксичність (наприклад, 5-фторурацил та/або циклофосфамід) потрібне проведення ретельного контролю функції серця протягом усього курсу терапії.

На тлі доксорубіцину можливе посилення явищ геморагічного циститу, що викликається циклофосфамідом та посилення гепатотоксичності 6-меркаптопурину.

Стрептозотоцин збільшує період напіввиведення доксорубіцину. Доксорубіцин посилює викликане опроміненням токсичну дію на міокард, слизові оболонки, шкіру та печінку. Урикозуричні проти-подагричні препарати збільшують ризик розвитку нефропатії.

Гепатотоксичні препарати, що погіршують функцію печінки, можуть призводити до підвищення токсичності доксорубіцину.

Доксорубіцин не можна змішувати з іншими препаратами. Не слід допускати контакту з лужними розчинами, оскільки це може призвести до гідролізу доксорубіцину. Фармацевтично несумісний з гепарином, дексаметазоном, гідрокортизоном, натрію сукцинатом, амінофіліном, цефалотином, 5-фторурацилом та іншими протипухлинними препаратами.

При одночасному прийомі з живими вірусними вакцинами можлива інтенсифікація процесу реплікації вакцинного вірусу, посилення його побічних/несприятливих ефектів та/або зниження вироблення антитіл в організмі хворого у відповідь на введення вакцини.

Список А. Зберігати при температурі 15-25 ° С у недоступному для дітей місці. Термін придатності – 5 років. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.