Дуодарт капсули 0,5мг/0,4мг №90

Капсули з модифікованим вивільненням тверді, довгасті, розмір №00, з коричневим корпусом та помаранчевою кришечкою, на якій чорним чорнилом нанесений код "GS 7CZ"; вміст капсул - м'яка желатинова капсула, що містить дутастерид, та пелети, що містять тамсулозину гідрохлорид.

* дутастерид (напівфабрикат) є м'якою желатиновою капсулою.
** кількість тамсулозину гідрохлориду (напівфабрикату), що використовується в капсулі, заснована на визначенні тамсулозину гідрохлориду в пелеті.

Капсули м'які желатинові, довгасті, непрозорі, матово-жовтого кольору – дутастерид (напівфабрикат).

Допоміжні речовини: моно-ді-гліцериди каприлової/капринової кислоти (МДК) – 299.47 мг, бутилгідрокситолуол (БГТ) – 0.03 мг.
Загальна маса вмісту – 300 мг.

Склад оболонки капсули: желатин – 116.11 мг, гліцерол – 66.32 мг, титану діоксид – 1.29 мг, барвник заліза оксид жовтий – 0.13 мг.
Загальна маса оболонки капсули – 184 мг.
Технологічні добавки: тригліцериди середньоланцюгові (ТСЦ) – qs, лецитин – qs
Загальна маса дутастериду (напівфабрикату) – 484 мг.

Пелети від білого до майже білого кольору - тамсулозин гідрохлорид (напівфабрикат).

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна - 138.25 мг, кополімер метакрилова кислота: етилакрилат (1:1) 30% дисперсія # - 8.25 мг, тальк - 8.25 мг, триетилцитрат - 0.825 мг.
Маса ядра пелети – 156 мг.

Склад оболонки пелети: сополімер метакрилова кислота: етилакрилат (1:1) 30% дисперсія # – 10.4 мг, тальк – 4.16 мг, триетилцитрат – 1.04 мг.
Маса оболонки пелети – 15.6 мг.
Загальна маса тамсулозину гідрохлориду (напівфабрикату) – 172 мг.

суміш сополімеру метакрилової кислоти : етилакрилату також містить допоміжні речовини полісорбат 80 і натрію лаурилсульфат в якості емульгаторів.

Склад твердої капсули з гіпромелози (коричневий корпус): карагенан - 0-1.3 мг, калію хлорид - 0-0.8 мг, титану діоксид ~1 мг, барвник заліза оксид червоний ~5 мг, вода очищена ~5 мг, гіпромелоза-2910 - до 100мг.
Технологічні добавки: віск карнаубський - qs, крохмаль кукурудзяний - qs

Склад твердої капсули з гіпромелози (помаранчева кришечка): карагенан - 0-1.3 мг, калію хлорид - 0-0.8 мг, титану діоксид ~6 мг, барвник сонячний захід жовтий ## ~0.1 мг, вода очищена ~5 мг, гіпромеллоза-2 - до 100 мг, чорнило чорне ~0.05 мг.
Технологічні добавки: віск карнаубський - qs, крохмаль кукурудзяний - qs

## у досьє виробника називається "барвник FDC жовтий 6".

Склад чорнила чорного SW-9010 + : шеллак - 24-27% м/м, пропіленгліколь - 3-7% м/м, барвник заліза оксид чорний - 24-28% м/м.
Склад чорнила чорного SW-9008 + : шеллак - 24-27% м/м, пропіленгліколь - 3-7% м/м, барвник заліза оксид чорний - 24-28% м/м, калію гідроксид - 0.05-0.1% м/м м.
Теоретична загальна маса на 1 капсулу – 0.05 мг.

+ в процесі друку дегідратований спирт, ізопропіловий спирт, бутиловий спирт, вода очищена і розчин аміаку концентрований видаляються.

30 шт. - флакони з поліетилену високої густини (1) - пачки картонні.
90 шт. - флакони з поліетилену високої густини (1) - пачки картонні.

Механізм дії

Препарат Дуодарт являє собою комбінацію двох компонентів з взаємодоповнювальними механізмами дії, які сприяють усуненню симптомів у пацієнтів з доброякісною гіперплазією передміхурової залози (ДГПЗ): подвійного інгібітора 5α-редуктази - дутастериду та блокатора α _1a -адренорецепторів - тамадренорецепторів.

Дутастерид пригнічує активність ізоферментів 5α-редуктази 1-го та 2-го типів, під дією яких відбувається перетворення тестостерону на 5α-дигідротестостерон (ДГТ) – основний андроген, відповідальний за гіперплазію залізистої тканини передміхурової залози.

Тамсулозин інгібує α _1a -адренорецептори в гладких м'язах строми передміхурової залози та шийці сечового міхура. Приблизно 75% α ₁ -адренорецепторів у передміхуровій залозі є рецепторами підтипу α _1a .

Фармакодинамічні властивості

Очікується, що фармакодинамічні властивості дутастериду та тамсулозину у вигляді комбінованого препарату не відрізнятимуться від властивостей дутастериду та тамсулозину, що застосовуються одночасно у вигляді окремих компонентів.

Дутастерид

Дутастерид знижує рівні ДГТ, зменшує розмір передміхурової залози, сприяє усуненню симптомів захворювань нижніх сечовивідних шляхів та збільшенню швидкості сечовипускання, а також знижує ризик виникнення гострої затримки сечі та необхідності оперативного втручання.

Максимальний вплив добових доз дутастериду на зниження концентрацій ДГТ є дозозалежним та спостерігається протягом 1-2 тижнів. Через 1 та 2 тижні прийому дутастериду у дозі 500 мкг/добу середні значення концентрацій ДГТ у сироватці крові знижувалися на 85% та 90% відповідно.

У пацієнтів з ДГПЗ, які отримували дутастерид у дозі 500 мкг/добу, середнє зниження рівня ДГТ склало 94% через 1 рік і 93% через 2 роки, середнє збільшення рівня тестостерону в сироватці крові склало 19% як через 1 рік, так і через 2 року. Це є очікуваним наслідком пригнічення 5α-редуктази і не призводить до жодного з відомих небажаних явищ.

Тамсулозін

Тамсулозин збільшує максимальну швидкість сечовипускання шляхом зменшення тонусу гладких м'язів передміхурової залози та уретри і, отже, знижує обструкцію. Тамсулозин також зменшує комплекс симптомів наповнення та спорожнення, у розвитку яких значну роль відіграють нестабільність сечового міхура та тонус гладкої мускулатури нижніх сечовивідних шляхів. Альфа ₁ -адреноблокатори можуть знижувати артеріальний тиск шляхом зниження периферичного опору.

Була продемонстрована біоеквівалентність між препаратом Дуодарт та одночасним прийомом окремих капсул дутастериду та тамсулозину.

Проведено дослідження біоеквівалентності одноразової дози у пацієнтів як натще, так і після їди. При цьому спостерігалося зниження _Cmax тамсулозину в сироватці крові на 30% після їди порівняно з прийомом комбінації дутастериду та тамсулозину натще. Прийом їжі не мав жодного впливу на AUC тамсулозину.

Дутастерид

Всмоктування

Дутастерид приймається внутрішньо у вигляді розчину у складі м'якої желатинової капсули. Після прийому однієї дози дутастериду (500 мкг) C _max у сироватці крові досягається протягом 1-3 годин. Абсолютна біодоступність дутастериду у чоловіків становить близько 60% по відношенню до 2-годинної внутрішньовенної інфузії. Біодоступність дутастериду не залежить від їди.

Розподіл

Фармакокінетичні дані, отримані після одноразового та багаторазового перорального прийому дутастериду, свідчать про велике V _d (від 300 л до 500 л). Дутастерид має високий ступінь зв'язування з білками плазми (>99.5%).

При щоденному прийомі концентрація дутастериду у сироватці крові досягає 65% від стабільної концентрації через 1 місяць та приблизно 90% від стабільного рівня концентрації через 3 місяці. C _ss дутастериду в сироватці крові, що дорівнює приблизно 40 нг/мл, досягаються через 6 місяців одноразового щоденного прийому дутастериду в дозі 500 мкг. У спермі, як і в сироватці крові, C _ss дутастериду також досягаються через 6 місяців. Через 52 тижні лікування концентрації дутастериду у спермі становили в середньому 3,4 нг/мл (від 0,4 до 14 нг/мл). З сироватки крові до сперми потрапляє приблизно 11.5% дутастериду.

Метаболізм

In vitro дутастерид метаболізується ізоферментом CYP3A4 системи цитохрому Р450 людини до двох малих моногідроксильованих метаболітів; ізоферменти CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 або CYP2D6 CYP2D6 у метаболізмі дутастериду не беруть участь.

Після досягнення стабільної концентрації дутастериду у сироватці крові за допомогою мас-спектрометричного методу
виявляли незмінений дутастерид, 3 основних метаболіту (4'-гідроксідутастерид, 1,2-дигідродутастерид і 6-гідроксідутастерид) і 2 другорядних метаболіту (6,4'-дигідроксідутастерид і 15-гідроксідутастерид). 5 метаболітів дутастериду, що виявляються у сироватці крові людини, були детектовані у сироватці крові щурів, при цьому стереохімія гідроксильних груп у положеннях 6 та 15 метаболітів у людини та щурів невідома.

Виведення

В організмі людини дутастерид піддається інтенсивному метаболізму. Для досягнення стабільної концентрації після прийому внутрішньо дутастериду в добовій дозі 500 мкг від 1% до 15.4% (в середньому 5.4%) прийнятої дози екскретується через кишечник у незміненому вигляді. Решта екскретується через кишечник у вигляді 4 основних метаболітів, що становлять 39%, 21%, 7% і 7% відповідно, та 6 другорядних метаболітів (на частку кожного з яких припадає менше 5%). У сечі людини виявляються лише слідові кількості незміненого дутастериду (менше 0.1% дози).

При низькій концентрації в сироватці крові (менше 3 нг/мл) дутастерид виводиться швидко обома способами, як залежними від концентрації, так і не залежними від концентрації. При прийомі разової дози дутастериду 5 мг спостерігався швидкий кліренс з коротким Т _1/2 від 3 до 9 днів.

При концентрації у сироватці більше 3 нг/мл, дутастерид виводиться повільно (від 0.35 до 0.58 л/год), переважно лінійно, з Т _1/2 від 3 до 5 тижнів. При прийомі дутастериду в терапевтичних дозах його кінцевий Т _1/2 становить 3-5 тижнів і після повторного прийому в дозі 500 мкг/сут більш повільний кліренс домінує і загальний кліренс носить лінійний характер, що не залежить від концентрації. Дутастерид виявляється у сироватці крові (у концентраціях вище 0.1 нг/мл) до 4-6 місяців після припинення його прийому.

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів

Фармакокінетику та фармакодинаміку дутастериду вивчали у 36 здорових добровольців-чоловіків віком від 24 до 87 років після прийому однієї дози (500 мкг) дутастериду. Між різними віковими групами не було статистично значимих відмінностей за такими фармакокінетичними параметрами, як AUC і _max . Не було виявлено також статистично значущих відмінностей за значеннями Т _1/2 дутастериду між віковими групами чоловіків 50-69 років та старше 70 років, до яких входить більшість чоловіків із ДГПЗ. Між різними віковими групами був значних відмінностей у ступеня зниження рівня ДГТ. Ці результати демонструють відсутність корекції дози дутастериду залежно від віку пацієнтів.

Вплив порушення функції нирок на фармакокінетику дутастериду не досліджувався. Однак менше 0.1% C _ss дутастериду (при застосуванні дутастериду в дозі 500 мкг 1 раз на добу) виділяється у людини нирками, таким чином, немає потреби в корекції дози при порушенні ниркової функції.

Вплив порушення функції печінки на фармакокінетику дутастериду не досліджувався. Оскільки дутастерид інтенсивно метаболізується у печінці, його експозиція у пацієнтів із порушенням функції печінки може бути підвищена.

Тамсулозін

Всмоктування

Тамсулозину гідрохлорид всмоктується в кишечнику і має майже 100% біодоступність. Тамсулозину гідрохлорид характеризується лінійною фармакокінетикою після одноразового та багаторазового прийому з досягненням стабільних концентрацій на 5 добу при прийомі 1 раз на добу. Швидкість всмоктування тамсулозину гідрохлориду сповільнюється після їди. Одночасний рівень всмоктування може бути досягнутий у тому випадку, якщо пацієнт приймає тамсулозин щодня, приблизно через 30 хв після того самого прийому їжі.

Розподіл

Середній рівноважний здається V _d тамсулозину після внутрішньовенного введення 10 здоровим дорослим чоловікам становив 16 л, що говорить про його розподіл у позаклітинній рідині організму.

Тамсулозину гідрохлорид здебільшого зв'язується з білками плазми крові людини (від 94 до 99%), переважно з α ₁ -кислим глікопротеїном, зв'язування носить лінійний характер у широкому діапазоні концентрацій (20-600 нг/мл).

Метаболізм

У людини не спостерігалося енантіомерної біоконверсії тамсулозину від R(-) ізомеру до S(+) ізомеру. Тамсулозин інтенсивно метаболізується ізоферментами системи цитохрому Р450 людини у печінці, і менше 10% введеної дози виводиться у незміненому вигляді нирками. Однак, фармакокінетичний профіль метаболітів у людини не визначений. Результати, отримані in vitro, показують, що ізоферменти CYP3A4 та CYP2D6 беруть участь у метаболізмі тамсулозину, також є невелика участь інших ізоферментів цитохрому Р450. Пригнічення активності ферментів печінки, що беруть участь у метаболізмі тамсулозину, може призвести до збільшення його експозиції. Метаболіти тамсулозину зазнають інтенсивної кон'югації з глюкуронідами або сульфатами перед екскрецією нирками.

Виведення

Т _1/2 тамсулозину становить 5-7 год. Близько 10% тамсулозину виділяється у незміненому вигляді нирками.

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів

Фармакокінетичні дослідження застосування препарату Дуодарт у особливих груп пацієнтів не проводились. Нижче наведені дані відображають інформацію, наявну для окремих компонентів.

Пацієнти похилого віку

Дутастерид

Фармакокінетику та фармакодинаміку дутастериду вивчали у 36 здорових добровольців-чоловіків віком від 24 до 87 років після прийому однієї дози (500 мкг) дутастериду. Між різними віковими групами не було виявлено статистично значимих відмінностей щодо експозиції дутастериду, представленої такими фармакокінетичними параметрами, як AUC та C _max . Також не встановлені статистично значущі відмінності для значень Т _1/2 дутастериду між віковими групами чоловіків 50-69 років та старше 70 років, до якої належать більшість чоловіків із ДГПЗ. Між різними віковими групами не виявлено відмінностей у дії препарату, що визначається за ступенем зниження рівня ДГТ. Наведені результати вказують на відсутність необхідності корекції дози дутастериду залежно від віку пацієнтів.

Тамсулозін

Перехресне дослідження з порівнянням AUC і Т _1/2 показало, що фармакокінетичний розподіл тамсулозину гідрохлориду може бути більш тривалим у чоловіків похилого віку порівняно з молодими здоровими добровольцями-чоловіками. Власний кліренс не залежить від зв'язування гідрохлориду тамсулозину з α ₁ -кислим глікопротеїном, але зменшується з віком, що призводить до збільшення AUC на 40% у чоловіків у віці 55-75 років у порівнянні з чоловіками у віці 20-32 років.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Дутастерид

Вплив порушення функції нирок на фармакокінетику дутастериду не досліджувався. Однак менше 0.1% рівноважної концентрації дутастериду (при прийомі дози дутастериду 500 мкг) виділяється у людини нирками, таким чином немає необхідності в корекції дози при порушенні функції нирок.

Тамсулозін

Фармакокінетика тамсулозину гідрохлориду порівнювалася у 6 добровольців з легко-середнім (30≤КК<70 мл/хв/1.73м 2 ) або середньо-важким (10≤КК<30мл/хв/1.73м 2 ) ступенем порушення функції нирок та 6 здорових добровольців (КК >90 мл/хв/1.73 м 2 ). У той час, як спостерігалися зміни у загальній концентрації тамсулозину в плазмі крові внаслідок порушення зв'язування з α ₁ -кислим глікопротеїном, концентрація незв'язаного (активного) тамсулозину гідрохлориду, а також власний кліренс залишалися відносно постійними. Отже, у пацієнтів з порушенням функції нирок корекцію дози тамсулозину гідрохлориду проводити не потрібно. Необхідно враховувати, що пацієнти з термінальною стадією захворювання нирок (КК <10 мл/хв/1,73 м 2 ) не досліджувалися.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Дутастерид

Вплив порушення функції печінки на фармакокінетику дутастериду не досліджувався. Оскільки дутастерид інтенсивно метаболізується, його експозиція у пацієнтів із порушенням функції печінки може бути підвищена.

Тамсулозін

Фармакокінетика тамсулозину гідрохлориду порівнювалася у 8 добровольців із середнім ступенем порушення функції печінки (класи А та В за шкалою Чайлд-П'ю) та 8 здорових добровольців. У той час як внаслідок порушення зв'язування з α ₁ -кислим глікопротеїном спостерігалися зміни у загальній концентрації тамсулозину гідрохлориду в плазмі крові, концентрація незв'язаного (активного) тамсулозину гідрохлориду істотно не змінювалася, спостерігалася лише помірна (32%) зміна власного кліренсу незв'язаного тамсулозину. Отже, у пацієнтів із середнім ступенем порушення функції печінки корекцію дози тамсулозину гідрохлориду проводити не потрібно. Пацієнти з тяжким ступенем порушення функції печінки не досліджувалися.