Фармакотерапевтична група: протиепілептичний засіб

Код АТХ: N03AF01

Фармакологічні властивості

Механізм дії

Карбамазепін, речовина препарату Фінлепсин, що діє, є дибензоазепіновим похідним. Поряд з протиепілептичною, препарат має також нейротропну та психотропну дію.

Механізм дії карбамазепіну до теперішнього часу пояснений лише частково. Карбамазепін стабілізує мембрани перезбуджених нейронів, пригнічує серійні розряди нейронів та знижує синаптичну передачу збудливих імпульсів. Ймовірно, основним механізмом дії карбамазепіну є запобігання повторному виникненню в деполяризованих нейронах натрій-залежних потенціалів дії за рахунок блокади відкритих потенціалзалежних натрієвих каналів.

Фармакодинаміка

При застосуванні як монотерапія у пацієнтів з епілепсією (особливо у дітей та підлітків) була відзначена психотропна дія препарату, що включала позитивний вплив на симптоми тривоги та депресії, а також зниження дратівливості та агресивності. Щодо впливу препарату на когнітивні та психомоторні функції немає однозначних даних: в одних дослідженнях було показано подвійний або негативний ефект, який залежав від дози препарату, в інших дослідженнях було виявлено позитивний вплив препарату щодо уваги та пам'яті.

Як нейротропний засіб ефективний при ряді неврологічних захворювань. Так, наприклад, при ідіопатичній та вторинній невралгії трійчастого нерва він запобігає появі пароксизмальних больових нападів.

При синдромі алкогольної абстиненції препарат підвищує поріг судомної готовності, який при даному стані зазвичай знижений, та зменшує вираженість клінічних проявів синдрому, таких як підвищена збудливість, тремор, порушення ходи.

У пацієнтів з нецукровим діабетом препарат зменшує діурез та почуття спраги.

Як психотропний засіб про препарат ефективний при афективних розладах, а саме: при лікуванні гострих маніакальних станів, при підтримуючому лікуванні біполярних афективних (маніакально-депресивних) розладів (як у монотерапії, так і в поєднанні з нейролептичними засобами, антидепресантами) напади шизоафективного психозу, при маніакальних нападах, де він застосовується в комбінації з нейролептиками, а також при маніакально-депресивному психозі зі швидкими циклами.

Хоча зменшення виділення глутамату та стабілізація мембрани нейронів може пояснювати протиепілептичний ефект, здатність препарату пригнічувати маніакальні прояви може бути обумовлена пригніченням обміну дофаміну та норадреналіну.

Фармакокінетика

Всмоктування

Після перорального застосування карбамазепін всмоктується майже повністю, при прийомі таблетованої форми всмоктування відбувається відносно повільно. Після одноразового прийому карбамазепіну середня максимальна концентрація у плазмі (С m ах ) досягається через 12 годин. Після одноразового прийому внутрішньо таблетки карбамазепіну 400 мг, середнє значення m ах незміненої діючої речовини становить близько 4,5 мкг/мл. Не відзначається клінічно значущих відмінностей щодо кількості діючої речовини, що всмоктується, після застосування різних лікарських форм карбамазепіну для прийому внутрішньо.

При застосуванні будь-якої лікарської форми препарату карбамазепіну їжа істотно не впливає на швидкість і ступінь всмоктування карбамазепіну.

Рівноважна концентрація карбамазепіну у плазмі досягається протягом 1-2 тижнів. Час її досягнення індивідуально і залежить від ступеня аутоіндукції ферментних систем печінки карбамазепіном, гетероіндукції іншими лікарськими засобами, що одночасно застосовуються, а також від стану пацієнта до початку терапії, дози препарату і тривалості лікування. Спостерігаються суттєві міжіндивідуальні відмінності рівноважної концентрації в терапевтичному діапазоні: більшість пацієнтів ці значення коливаються від 4 до 12 мкг/мл (17-50 мкмоль/л).

Розподіл та зв'язування з білками плазми крові

Зв'язування карбамазепіну з білками плазми становить 70-80%. Концентрація незміненого карбамазепіну в спинномозковій рідині та слині пропорційна частці діючої речовини, не пов'язаної з білками плазми (20-30%). Концентрація карбамазепіну у грудному молоці становить 25-60% від концентрації його у плазмі крові. Карбамазепін проникає крізь гематоплацентарний бар'єр. Враховуючи повне всмоктування карбамазепіну, обсяг розподілу, що здається, становить 0,8-1,9 л/кг.

Метаболізм

Карбамазепін метаболізується у печінці. Основним шляхом біотрансформації є епоксиддіольний шлях, внаслідок чого утворюються основні метаболіти: 10,11-трансдіолове похідне та його кон'югат з глюкуроновою кислотою. Перетворення карбамазепін-10,11-епоксиду на карбамазепін-10,11-трансдіол в організмі людини відбувається за допомогою мікросомального ферменту епоксидгідролази.

Вміст карбамазепін-10,11-епоксиду (активного метаболіту) становить близько 30% від концентрації карбамазепіну у плазмі крові. Основним ізоферментом, що забезпечує біотрансформацію карбамазепіну в карбамазепін-10,11-епоксид, є цитохром Р450 3А4. В результаті цих метаболічних реакцій утворюється також незначна кількість іншого метаболіту - 9-гідрокси-метил-10-карбамоїлакридану.

Інші важливі шляхи метаболізму карбамазепіну – освіта під впливом ізоферменту UGT2B7 різних моногідроксильованих похідних, а також N-глюкуронідів.

Виведення

Період напіввиведення незміненого карбамазепіну після одноразового прийому препарату внутрішньо становить у середньому близько 36 годин, а після повторних прийомів препарату – у середньому 16-24 години залежно від тривалості лікування (внаслідок аутоіндукції монооксигеназної системи печінки). Показано, що у пацієнтів, які одночасно приймають інші препарати, що індукують ферменти печінки (наприклад, фенітоїн, фенобарбітал), період напіввиведення карбамазепіну становить у середньому 9-10 год.

При пероральному прийомі карбамазепін-10,11-епоксиду середній період його напіввиведення становить приблизно 6 годин.

Після одноразового прийому внутрішньо 400 мг карбамазепіну 72% прийнятої дози виводиться нирками та 28% через кишечник. Близько 2% прийнятої дози виводяться із сечею у вигляді незміненого карбамазепіну, близько 1% – у вигляді фармакологічно активного 10,11-епоксидного метаболіту. Після одноразового вживання 30% карбамазепіну виводиться нирками у вигляді кінцевих продуктів епоксиддіольного шляху метаболізму. Особливості фармакокінетики в окремих груп пацієнтів

Діти та підлітки

У дітей, внаслідок швидшого виведення карбамазепіну, може знадобитися застосування більш високих доз препарату з розрахунку на кілограм маси тіла, порівняно з дорослими.

Літні пацієнти (віком 65 років і старше)

Немає даних, що свідчать, що фармакокінетика карбамазепіну змінюється у пацієнтів похилого віку (порівняно з дорослими особами молодого віку).

Пацієнти з порушенням функції нирок або печінки

Даних про фармакокінетику карбамазепіну у пацієнтів з порушеннями функції нирок або печінки дотепер немає.

• Епілепсія:
• складні або прості парціальні епілептичні напади (з втратою або без свідомості) з вторинною генералізацією або без неї;
• генералізовані тоніко-клонічні епілептичні напади;
• змішані форми епілептичних нападів.

Препарат Фінлепсин, як правило, неефективний при абсансах та міоклонус-епілепсії.

• Гострі маніакальні стани та підтримуюча терапія біполярних афективних розладів з метою профілактики загострень чи ослаблення клінічних проявів загострення.
• Синдром алкогольної абстиненції.
• Ідіопатична невралгія трійчастого нерва та невралгія трійчастого нерва при розсіяному склерозі (типова та атипова).
• Ідіопатична невралгія язикоглоткового нерва.

Вагітність

Резюме ризиків

Карбамазепін швидко проникає через гематоплацентарний бар'єр і виявляється у високих концентраціях у тканинах плода, особливо у печінці та нирках.

Діти пацієнток з епілепсією найчастіше схильні до виникнення порушень розвитку, у тому числі вроджених вад. Незважаючи на недостатність переконливих даних контрольованих досліджень про наявність причинно-наслідкового зв'язку даних порушень з монотерапією карбамазепіном у матері, на фоні застосування препарату зареєстровані повідомлення про випадки вроджених захворювань та вад розвитку, включаючи незарощення дужок хребців ( spina bifida ) та інших вроджених аномалій: дефектів розвитку черепно-лицьових структур, серцево-судинної та інших систем органів, гіпоспадії.

За даними Північноамериканського регістру вагітностей, частота грубих вад розвитку, що відносяться до структурних аномалій, що вимагають хірургічної, медикаментозної або косметичної корекції, діагностованих протягом 12 тижнів після народження, становила 3,0% у матерів, які приймали в першому триместрі карбамазепін 1,1% у матерів, які не приймали будь-яких протиепілептичних препаратів.

Клінічне значення

Лікування препаратом Фінлепсин у вагітних жінок з епілепсією має здійснюватись з особливою обережністю.

При необхідності застосування препарату у вагітних, а також у тому випадку, якщо вагітність діагностована під час застосування препарату або пацієнтка планує вагітність, слід ретельно оцінити співвідношення очікуваної користі та можливого ризику, особливо у першому триместрі вагітності.

При достатній клінічній ефективності у пацієнток із збереженим репродуктивним потенціалом Фінлепсин слід застосовувати у монотерапії, оскільки частота розвитку вроджених аномалій плода при комбінованій протиепілептичній терапії вища, ніж при монотерапії цими препаратами. Залежно від препаратів, що входять до складу комбінованої терапії, ризик розвитку вроджених вад може підвищуватись, особливо при додаванні до терапії вальпроату.

Препарат Фінлепсин слід застосовувати у мінімальній ефективній дозі. Рекомендується регулярний контроль концентрації діючої речовини у плазмі крові. При ефективному протисудомному контролі у вагітної слід підтримувати мінімальну концентрацію карбамазепіну в плазмі крові (терапевтичний діапазон 4-12 мкг/мл), оскільки є повідомлення про можливість дозозалежності ризику розвитку вроджених вад (наприклад, частота виникнення вад розвитку при застосуванні дози менше 400 мг на добу). була нижчою, ніж при застосуванні більш високих доз).

Пацієнтки повинні бути поінформовані про можливість збільшення ризику виникнення вад розвитку та необхідність, у зв'язку з цим, антенатальної діагностики.

Під час вагітності не слід переривати ефективне протиепілептичне лікування, оскільки прогресування захворювання може негативно впливати на матір і на плід.

Контроль та профілактика

Відомо, що під час вагітності розвивається дефіцит фолієвої кислоти. Повідомлялося, що протиепілептичні засоби посилюють цей дефіцит. Це може сприяти збільшенню частоти вроджених дефектів у дітей, які народжуються у жінок, які приймають протиепілептичні засоби. У зв'язку з вищесказаним до та під час вагітності рекомендується додатковий прийом фолієвої кислоти.

З метою профілактики підвищеної кровоточивості у немовлят в останні тижні вагітності, а також у новонароджених рекомендується застосовувати вітамін К 1 .

Новонароджені

Описано кілька випадків епілептичних нападів та/або пригнічення дихання у новонароджених, матері яких приймали препарат одночасно з іншими протисудомними засобами. Крім того, повідомлялося також про декілька випадків блювання, діареї та/або гіпотрофії у новонароджених, матері яких отримували препарат. Можливо, ці реакції є проявами синдрому відміни у новонароджених.

Доклінічні дані

За узагальненими даними різних доклінічних досліджень у тварин (миші, щури, кролики) при застосуванні в дозах, що відповідають застосовуваним у людини, карбамазепін має низький тератогенний потенціал або не має такого зовсім. Проте даних доклінічних досліджень виявилося недостатньо для виключення тератогенного ефекту карбамазепіну. У дослідженні репродуктивної токсичності при застосуванні препарату у щурів, що годують, у дозі 192 мг/кг на добу відмічено уповільнення збільшення маси тіла у потомства.

Грудне годування

Карбамазепін проникає у грудне молоко, де його концентрація становить 25-60% від концентрації у плазмі крові. У зв'язку з вищесказаним, за потреби застосування препарату в період грудного вигодовування слід ретельно оцінити співвідношення очікуваної користі природного вигодовування до можливого ризику розвитку побічних ефектів препарату. Необхідно спостерігати новонароджених, які отримують грудне молоко, з метою якомога ранішої діагностики побічних ефектів (наприклад, вираженої сонливості, алергічних шкірних реакцій). У новонароджених, які отримували карбамазепін антенатально або з грудним молоком, описані випадки холестатичного гепатиту, у зв'язку з чим слід спостерігати таких новонароджених з метою якомога раніше діагностики побічних ефектів з боку гепато-біліарної системи.

Контрацепція

Пацієнтки із збереженим репродуктивним потенціалом слід використовувати надійні методи контрацепції під час терапії та протягом 2 тижнів після прийому останньої дози препарату. У зв'язку з індукцією ферментів карбамазепін може послаблювати терапевтичний ефект пероральних контрацептивів, що містять естрогени та/або прогестерон. Пацеїнткам із збереженим репродуктивним потенціалом слід рекомендувати використовувати альтернативні методи контрацепції під час терапії препаратом.

Вплив на репродуктивний потенціал

Зареєстровані дуже рідкісні повідомлення про зниження чоловічої фертильності та/або порушення сперматогенезу.

• Підвищена чутливість до карбамазепіну або подібних до хімічного відношення лікарських препаратів (наприклад, трициклічних антидепресантів) або до будь-якого іншого компонента препарату.
• Атріовентрикулярна блокада.
• Наявність в анамнезі епізодів пригнічення кістковомозкового кровотворення.
• Печінкові порфірії (наприклад, гостра порфірія, що перемежується, пізня шкірна порфірія, варієгатна порфірія).
• Застосування в комбінації з інгібіторами моноаміноксидази (МАО, структурна подібність до трициклічних антидепресантів).
• Дитячий вік до 4-х років (у пацієнтів цієї категорії препарат слід застосовувати в іншій лікарській формі).

З обережністю

У пацієнтів з анамнестичними відомостями про захворювання серця (включаючи декомпенсовану хронічну серцеву недостатність), печінки (включаючи печінкову недостатність), нирок (включаючи ниркову недостатність), побічні гематологічні реакції на інші лікарські засоби або при відміні лікування, що проводилося після карбамазепіну, ретельного аналізу співвідношення між очікуваним ефектом лікування та можливим ризиком терапії з ретельним регулярним контролем стану пацієнта.

Слід з обережністю застосовувати препарат у пацієнтів:

• з гіпонатріємією розведення, гіпотиреоз;
• літніх пацієнтів (з огляду на можливість розвитку лікарських взаємодій та різну фармакокінетику протиепілептичних препаратів);
• зі змішаними формами епілептичних нападів, що включають абсанс, типовий або атиповий, та міоклонічних нападів (з огляду на можливе посилення нападів);
• з підвищеним внутрішньоочним тиском, затримкою сечі та гіперплазією передміхурової залози, враховуючи слабку м-холіноблокуючу активність карбамазепіну;
• одержують протисудомні препарати;
• у носіїв алелю HLA-A*3101 та HLA-В*1502;
• при вагітності та в період грудного вигодовування (див. розділ « Застосування при вагітності та в період грудного вигодовування »).

Певні види небажаних реакцій (НР), наприклад, з боку ЦНС (запаморочення, головний біль, атаксія, сонливість, відчуття втоми, диплопія), з боку травної системи (нудота, блювання), а також алергічні шкірні реакції зустрічаються дуже часто або часто , особливо на початку лікування препаратом, або при застосуванні надмірно високої початкової дози препарату, або при лікуванні пацієнтів похилого віку.

Дозозалежні НР зазвичай дозволяються протягом кількох днів, як спонтанно, і після тимчасового зниження дози препарату. Розвиток побічних реакцій з боку ЦНС може бути наслідком відносного передозування препаратом або значних коливань концентрації діючої речовини у плазмі. У таких випадках рекомендується моніторувати концентрацію діючої речовини у плазмі крові.

Небажані лікарські реакції (НЛР) згруповані відповідно до класифікації органів та систем органів MedDRA, у межах кожної групи перераховані у порядку зменшення частоти народження. У межах кожної групи частоти народження НЛР зазначені в порядку зменшення їх значущості.

Оцінюючи частоти встречаемости різних НЛР використані такі градації: «дуже часто» - ≥1/10, «часто» - ≥1/100 - < 1/10, «нечасто» - ≥1/1000 - < 1/100 «рідко» - ≥1/10000 - < 1/1000, «дуже рідко» - < 1/10000, у тому числі окремі повідомлення.

Порушення психіки : рідко – галюцинації (зорові чи слухові), депресія, агресія, неспокій, ажитація, сплутаність свідомості; дуже рідко – активація психозу.

Порушення з боку нервової системи : дуже часто – атаксія, запаморочення, сомноленція; часто – диплопія, головний біль; нечасто – аномальні мимовільні рухи (наприклад, тремор, «порхаючий» тремор ( asterixis ), м'язова дистонія, тик), ністагм; рідко – дискінезія, окорухові порушення, порушення мови (наприклад, дизартрія, невиразна мова), хореоатетоз, периферична нейропатія, парестезія, парез; дуже рідко – злоякісний нейролептичний синдром, асептичний менінгіт з міоклонусом та периферичною еозинофілією, дисгевзія.

Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин : дуже часто – кропив'янка, яка може бути значно вираженою, алергічний дерматит; нечасто – ексфоліативний дерматит; рідко - системний червоний вовчак, свербіж шкіри; дуже рідко – синдром Стівенса-Джонсона (у деяких країнах Азії класифікований як «рідко»), токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), реакції фотосенсибілізації, багатоформна еритема, вузлувата еритема, порушення пігментації шкіри, пурпура, акне, гіпергідроз, алопе.

Порушення з боку крові та лімфатичної системи : дуже часто – лейкопенія; часто – тромбоцитопенія, еозинофілія; рідко – лейкоцитоз, лімфаденопатія; дуже рідко – агранулоцитоз, апластична анемія, панцитопенія, справжня еритроцитарна аплазія, анемія, мегалобластна анемія, ретикулоцитоз, гемолітична анемія.

Під час прийому препарату може розвинутись агранулоцитоз та апластична анемія. Однак у зв'язку з тим, що ці стани виникають дуже рідко, важко дати кількісну оцінку ризику їх виникнення. Відомо, що сумарний ризик розвитку агранулоцитозу у загальній популяції, яка не отримувала лікування, становить 4,7 випадків на 1 млн. населення на рік, а апластичної анемії – 2,0 випадки на 1 млн населення на рік.

Порушення з боку травної системи : дуже часто – нудота, блювання; часто – сухість у роті; нечасто – діарея, запор; рідко – біль у животі; дуже рідко – глосит, стоматит, панкреатит.

Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів : рідко – гепатит холестатичного, паренхіматозного (гепатоцелюлярного) або змішаного типу, деструкція внутрішньопечінкових жовчних проток зі зменшенням їхньої кількості, жовтяниця; дуже рідко – печінкова недостатність, гранулематозне ураження печінки.

Порушення з боку імунної системи : рідко - поліорганна гіперчутливість сповільненого типу з лихоманкою, шкірними висипаннями, васкулітом, лімфаденопатією, псевдолімфомою, артралгією, лейкопенією, еозинофілією, гепатоспленомегалією та зміненими показниками функції казанные прояви зустрічаються в різних комбінаціях). Можуть також залучатись інші органи (наприклад, легені, нирки, підшлункова залоза, міокард, товста кишка); дуже рідко – анафілактична реакція, ангіоневротичний набряк, гіпогаммаглобулінемія. При виникненні зазначених вище реакцій підвищеної чутливості застосування препарату має бути припинено.

Порушення з боку серця : рідко – порушення внутрішньосерцевої провідності; дуже рідко – аритмія, атріовентрикулярна блокада з непритомністю, брадикардія, хронічна серцева недостатність, загострення ішемічної хвороби серця.

Порушення з боку судин : рідко – артеріальна гіпертензія або гіпотензія; дуже рідко – циркуляторний колапс, тромбофлебіт, тромбоемболія (наприклад, тромбоемболія легеневої артерії).

Порушення з боку ендокринної системи: часто - набряки, затримка рідини, збільшення маси тіла, гіпонатріємія та зниження осмолярності крові внаслідок ефекту, подібного до дії антидіуретичного гормону, що в поодиноких випадках призводить до водної інтоксикації (гіпонатріємії розведення), що супроводжується летаргією, блюванням. болем, дезорієнтацією та неврологічними порушеннями; дуже рідко – галакторея, гінекомастія.

Порушення з боку обміну речовин та харчування : рідко – дефіцит фолієвої кислоти, зниження апетиту; дуже рідко – гостра порфірія (гостра інтермітує порфірія та змішана порфірія), негостра порфірія (пізня шкірна порфірія).

Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів : дуже рідко – тубулоінтерстиціальний нефрит, ниркова недостатність, порушення функції нирок (наприклад, альбумінурія, гематурія, олігурія, підвищення концентрації сечовини у крові/азотемія), затримка сечі, прискорене сечовипускання.

Порушення з боку статевих органів та молочної залози: дуже рідко – розлад статевої функції/еректильна дисфункція, порушення сперматогенезу (зменшення кількості сперматозоїдів та їхньої рухливості).

Порушення з боку органу зору : часто – порушення акомодації (в т.ч. нечіткість зору); дуже рідко – помутніння кришталика, кон'юнктивіт.

Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення : дуже рідко – розлади слуху, в т.ч. шум у вухах, гіперакузія, гіпоакузія, зміни сприйняття висоти звуку.

Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини : рідко – м'язова слабкість; дуже рідко - порушення кісткового метаболізму (зниження вмісту кальцію та 25-гідроксихолекальциферолу в плазмі крові, що призводить до остеомаляції/остеопорозу), артралгії, міалгія та м'язовий спазм.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння : дуже рідко – реакції гіперчутливості, що характеризуються лихоманкою, задишкою, пневмонітом або пневмонією.

Загальні розлади та порушення в місці введення : дуже часто – підвищена стомлюваність.

Лабораторні та інструментальні дані : дуже часто – підвищення активності гамма-глутамілтрансферази (внаслідок індукції печінкових ферментів), що зазвичай не має клінічного значення; часто – підвищення активності лужної фосфатази крові; нечасто – підвищення активності трансаміназ; дуже рідко - підвищення внутрішньоочного тиску, підвищення концентрації холестерину, включаючи холестерин ліпопротеїдів високої щільності та тригліцеридів; зміни показників функції щитовидної залози; підвищення концентрації пролактину в крові

Небажані явища, виявлені в післяреєстраційному періоді (повідомлення були отримані з популяції невизначеного розміру, внаслідок чого частоту народження неможливо визначити, «частота невідома»):

Інфекційні та паразитарні захворювання : реактивація вірусу простого герпесу 6 типу. Порушення з боку крові та лімфатичної системи : недостатність кісткового мозку.

Травми, інтоксикації та ускладнення маніпуляцій : падіння (пов'язане з атаксією, запаморочення, сомноленцією, артеріальною гіпотензією, сплутаністю свідомості, седацією, спричиненими прийомом препарату).

Порушення з боку нервової системи : седація, порушення пам'яті.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту : коліт.

Порушення з боку імунної системи : лікарський висип з еозинофілією та системними проявами (DRESS-синдром).

Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин : гострий генералізований екзантематозний пустульоз, ліхеноїдний кератоз, оніхомадезис.

Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини : перелом кісток.

Лабораторні та інструментальні дані : зниження щільності кісткової тканини.

Якщо будь-який із зазначених в інструкції побічних ефектів посилюється, або Ви помітили будь-які інші побічні ефекти, які не вказані в інструкції, повідомте про це лікаря .