Клівас таблетки 20 мг №30

Клівас 20

Інструкція

склад

діюча речовина : розувастатин;

1 таблетка містить розувастатину кальцію 10,4 мг (у перерахунку на розувастатин 10 мг) або 20,8 мг розувастатину кальцію (у перерахунку на розувастатин 20 мг)

допоміжні речовини : маніт (Е 421), натрію кроскармелоза, магнію гідроксид, кальцію карбонат, натрію карбонат безводний, кремнію діоксид (колоїдний гідрофобний), кремнію діоксид водний, магнію стеарат

суміш для плівкового покриття: заліза оксид червоний (Е172), заліза оксид жовтий (Е172), заліза оксид чорний (Е172), поліетиленгліколь, полівініловий спирт, тальк, діоксид титану (Е 171).

Лікарська форма

Пігулки, покриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості : таблетки круглої форми, з фаскою, покриті плівковою оболонкою рожевого кольору, з насічкою.

Фармакологічна група

Гіполіпідемічні засоби. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази.

Код АТХ С10А А07.

Фармакологічні властивості

Фармакологічні.

Розувастатин є селективним конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, що перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарилкоензим А на мевалонат, попередник холестерину. Основним місцем дії розувастатину є печінка, де відбувається синтез холестерину (ХС) та катаболізм ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ).

Розувастатин збільшує кількість рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин печінки, посилюючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, і пригнічує печінковий синтез ЛПДНЩ, таким чином, зменшуючи загальну кількість частинок ЛПДНЩ та ЛПНЩ.

Розувастатин зменшує підвищений рівень холестерину ЛПНЩ (ХС-ЛПНЩ), загального холестерину та тригліцеридів (ТГ), підвищує рівень холестерину-ліпопротеїдів високої щільності (ХС-ЛПВЩ). Він зменшує кількість аполіпопротеїну В (АпоВ), ХС-неЛПВЩ, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП і збільшує рівень аполіпопротеїну А-I (АпоА-І), зменшує співвідношення ХС ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загальний ХС/ХС-ЛПВЩ та ХС -неЛПВП/ХС-ЛПВП та співвідношення АпоВ/АпоА-і.

Терапевтичний ефект проявляється протягом 1 тижня після початку терапії розувастатином, через 2 тижні лікування ефект досягає 90% максимально можливого. Максимальний ефект, як правило, досягається через 4 тижні і продовжується далі.

Клінічна ефективність.

Розувастатин ефективний для дорослих пацієнтів з гіперхолестеринемією з або без гіпертригліцеридемії незалежно від раси, статі або віку, у тому числі для пацієнтів з цукровим діабетом та сімейною гіперхолестеринемією. У 80% пацієнтів з гіперхолестеринемією IIа та IIb, типу (середній базовий рівень ХС ЛПНЩ становить приблизно 4,8 ммоль/л) на фоні прийому препарату в дозі 10 мг рівень ХС ЛПНЩ досягає значень <3 ммоль/л. Адитивний ефект спостерігається в комбінації з фенофібратом щодо вмісту тригліцеридів та з нікотиновою кислотою по відношенню до вмісту ХС-ЛПЗЩ.

Фармакокінетика.

Всмоктування та розподіл.

Максимальна концентрація розувастатину в плазмі досягається через 5 годин після прийому внутрішньо. Біодоступність становить приблизно 20%. Розувастатин захоплюється печінкою. Об'єм його розподілу становить приблизно 134 л. Майже 90% розувастатину зв'язується з білками плазми, переважно з альбуміном.

Метаболізм.

Розувастатин піддається обмеженому метаболізму (близько 10%). Дослідження метаболізму in vitro із застосуванням гепатоцитів людини свідчать, що розувастатин є слабким субстратом для метаболізму на основі ферментів цитохрому Р450. Основним задіяним ізоферментом є CYP2C9, дещо меншу роль відіграють 2C19, 3A4 та 2D6. Головними виявленими метаболітами розувастатину є N-дисметиловий та лактонний метаболіти. N-дисметил-метаболіт приблизно на 50% менш активний, ніж розувастатин, лактонові метаболіти клінічно неактивні. На розувастатин припадає понад 90% активності циркулюючого інгібітору ГМГ-КоА-редуктази.

Висновок.

Приблизно 90% дози розувастатину виводиться у незміненому вигляді з фекаліями. Інша частина виводиться із сечею. Приблизно 5% виводиться із сечею у незміненому вигляді. Період напіввиведення становить приблизно 19 годин. Період напіввиведення не змінюється зі збільшенням дози. Середній кліренс становить приблизно 50 л/год, у процесі печінкового захоплення розувастатину бере участь мембранний транспортер ОАТР-С, який відіграє важливу роль у печінковій елімінації розувастатину.

Лінійність.

Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно дозі. При прийомі кількох доз фармакокінетичні параметри не змінюються.

Особливі популяції хворих.

Вік та стать.

Відсутній клінічно значний вплив віку та статі на фармакокінетику розувастатину у дорослих. Фармакокінетика розувастатину у дітей з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією була подібною до дорослих добровольців.

Етнічні групи.

Відомо, що дослідження фармакокінетики виявили, що у пацієнтів монголоїдної раси (японців, китайців, філіппінців, в'єтнамців та корейців) медіанні значення AUC та C max приблизно вдвічі вищі, ніж у європейців; у індіанців медіа значення AUC і C max підвищені приблизно в 1,3 рази. Фармакокінетичний аналіз етнічних груп не виявив клінічно значимих відмінностей у фармакокінетиці серед представників європеоїдної та негроїдної рас.

Хворі з нирковою недостатністю.

У пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції нирок рівень концентрації розувастатину та N-дисметилу у плазмі суттєво не змінюється. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв) концентрація розувастатину у плазмі крові у 3 рази вища, а концентрація N-дисметилу у 9 разів вища, ніж у здорових добровольців. Концентрація розувастатину в плазмі пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, була приблизно на 50% вищою, ніж у здорових добровольців.

Хворі з печінковою недостатністю.

У хворих з різними ступенями печінкової недостатності з балом 7 та нижче за шкалою Чайлд-Пью не виявлено збільшення періоду напіввиведення розувастатину. Однак у пацієнтів з оцінкою 8 і 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю було відзначено подовження періоду напіввиведення приблизно в 2 рази порівняно з аналогічним показником у пацієнтів із нижчими показниками за шкалою Чайлд-П'ю. Досвід застосування розувастатину у пацієнтів із балом вище 9 за шкалою Чайлд-П'ю відсутній.

Генетичний поліморфізм.

Розподіл інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у тому числі розувастатину, відбувається за участю транспортних білків ОАТР1В1 та BCRP. У пацієнтів із генетичним поліморфізмом SLCO1B1 (OATP1B1) та/або ABCG2 (BCRP) існує ризик підвищеної експозиції розувастатину. При окремих формах поліморфізму SLCO1B1 с.521СС та ABCG2 с.421АА експозиція розувастатину (AUC) підвищена порівняно з генотипами SLCO1B1 с.521ТТ або ABCG2 с.421СС. Спеціального генотипування у клінічній практиці не передбачено, але пацієнтам із таким поліморфізмом рекомендується застосовувати меншу дозу розувастатину.

Діти.

Фармакокінетичні параметри у дітей із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією віком від 10 до 17 років повністю не визначені. Відомо, що невелике дослідження фармакокінетики розувастатину (у формі таблеток) за участю пацієнтів дитячого віку показало, що експозиція препарату у дітей подібна до експозиції у дорослих пацієнтів. Також результати свідчать, що значних відхилень, пропорційних до доз не очікується.

Показання

Лікування гіперхолестеринемії.

Дорослі та діти віком від 10 років. Первинна гіперхолестеринемія (тип IIa, у тому числі гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія) або змішана дисліпідемія (тип IIb) як доповнення до дієти, коли дотримання дієти та застосування інших немедикаментозних засобів (таких як фізичні вправи, зниження маси тіла) недостатні.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія як доповнення до дієти та інших гіполіпідемічних засобів лікування (наприклад афереза ​​ЛПНЩ) або у випадках, коли такі види лікування недоречні.

Профілактика серцево-судинних порушень.

Запобігання значним серцево-судинним порушенням у пацієнтів, яким, за оцінками, загрожує високий ризик першого випадку серцево-судинного порушення як доповнення до корекції інших факторів ризику.

Протипоказання

• Гіперчутливість до розувастатину або будь-якої допоміжної речовини;
• активне захворювання печінки, у тому числі стійке підвищення сироваткових трансаміназ невідомої етіології та будь-яке підвищення трансаміназ у сироватці крові, що втричі перевищує верхню межу норми (ВГН)
• тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв);
• міопатія;
• одночасний прийом циклоспорину;
• період вагітності та годування груддю
• жінкам репродуктивного віку, які не застосовують відповідні засоби контрацепції.

Доза 40 мг протипоказана пацієнтам із факторами, що сприяють розвитку міопатії/рабдоміолізу. До таких факторів належать:

• порушення функції нирок середньої тяжкості (кліренс креатиніну <60 мл/хв)
• гіпотиреоз
• наявність в індивідуальному чи сімейному анамнезі спадкових м'язових захворювань;
• наявність в анамнезі міотоксичності, спричиненої іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази або фібратами;
• зловживання алкоголем;
• ситуації, які можуть призвести до підвищення рівня препарату у плазмі крові
• приналежність пацієнтів до монголоїдної раси;
• одночасне застосування фібратів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Вплив супутніх препаратів на розувастатин.

Інгібітори транспортних білків.

Розувастатин є субстратом для деяких транспортних білків, у тому числі печінкового транспортера захоплення ОАТР1В1 та ефлюксного транспортера BCRP. Одночасне застосування розувастатину з лікарськими засобами, що пригнічують ці транспортні білки, може призводити до підвищення концентрації розувастатину в плазмі крові та збільшення ризику міопатії (див. Розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Циклоспорин.

При одночасному застосуванні розувастатину та циклоспорину значення AUC розувастатину було в середньому у 7 разів вищим, ніж у здорових добровольців. Розувастатин протипоказаний пацієнтам, які вже отримують циклоспорин (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування не впливало на плазмову концентрацію циклоспорину.

Гемфіброзіл та інші гіполіпідемічні препарати.

Одночасне застосування розувастатину та гемфіброзилу призводило до дворазового підвищення С mах та AUC розувастатину. Враховуючи дані спеціальних досліджень, фармакокінетично значущої взаємодії з фенофібратом не очікується, проте можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ніацин (нікотинова кислота) у гіполіпідемічних дозах (> або рівні 1 г/добу) підвищують ризик розвитку міопатії при одночасному застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, можливо, тому що вони здатні призводити до міопатії. застосування окремо. Доза розувастатину 40 мг протипоказана при одночасному застосуванні фібратів. Лікування розувастатином у таких випадках слід починати з дози 5 мг.

Езетіміб.

Одночасне застосування розувастатину та езетимибу у пацієнтів з гіперхолестеринемією призводило до зростання AUC розувастатину в 1,2 рази. Не можна виключити фармакодинамічної взаємодії між розувастатином та езетимибом, що може призвести до побічних ефектів.

Інгібітори протеази.

Хоча точний механізм взаємодії невідомий, одночасне застосування інгібіторів протеази може значно підвищувати експозиції розувастатину.

Відомо, що в ході фармакологічного дослідження одночасне застосування розувастатину та комбінованого препарату, що містить два інгібітори протеази (лопінавір 400 мг / ритонавір 100 мг) у здорових добровольців асоціювалося з приблизно двократним та п'ятикратним збільшенням показників рівноважного AUС ( 0-24 ) відповідно.

Одночасне застосування 10 мг розувастатину та комбінованого лікарського засобу, що містить два інгібітори протеази атазанавір/ритонавір (300 мг атазанавіру/100 мг ритонавіру), супроводжувалося підвищенням AUC та C max розувастатину приблизно в 3 та 7 разів відповідно. Одночасне застосування розувастатину та деяких комбінацій інгібіторів протеази можливе після ретельного обмірковування корекції дози розувастатину, виходячи з очікуваного зростання експозиції розувастатину (див. Розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Антацидні препарати.

Одночасне застосування розувастатину та антацидів, що містять гідроксид алюмінію або магнію, знижує концентрації розувастатину приблизно на 50%. Цей ефект був менш вираженим у разі застосування антацидних засобів через 2 години після прийому розувастатину. Клінічне значення цієї взаємодії не вивчали.

Еритроміцин.

Одночасне застосування розувастатину та еритроміцину знижувало AUС (0-t) розувастатину на 20%, а З mах - на 30%. Така взаємодія може бути спричинена підвищенням перистальтики кишечника внаслідок дії еритроміцину.

Ферменти цитохрому Р450.

Результати досліджень in vitro та in vivo свідчать, що розувастатин не інгібується, але не індукує ізоферменти цитохрому Р450. Крім цього, розувастатин є слабким субстратом цих ізоферментів. Тому взаємодії між препаратами, пов'язаною з метаболізмом, опосередкованим цитохромом Р450, не очікується. Не спостерігалося клінічно значимих взаємодій між розувастатином та флуконазолом (інгібітором CYP2C9 та CYP3A4) або кетоконазолом (інгібітором CYP2A6 та CYP3A4).

Взаємодії, які потребують корекції дози розувастатину.

При необхідності застосування розувастатину з іншими лікарськими засобами, здатними підвищувати експозиції розувастатину, дозу розувастатину слід скоригувати. Якщо очікується, що експозиція препарату (AUC) зросте приблизно у 2 або більше разів, застосування розувастатину слід розпочинати з дози 5 мг 1 раз на добу. Максимальну добову дозу розувастатину слід скоригувати таким чином, щоб очікувана експозиція розувастатину не перевищувала експозицію, що відзначається при прийомі дози 40 мг/добу без застосування ле