Корипрен 10 мг + 10 мг таблетки №28

Коріпрен

Інструкція

склад

речовини, що діють: enalapril; lercanidipine;

1 таблетка містить еналаприлу малеату 10 мг (відповідає еналаприлу 7,64 мг) та лерканідипіну гідрохлориду 10 мг (відповідає лерканідипіну 9,44 мг)

допоміжні речовини: лактоза, целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмалю (тип А), повідон (К 30), гідрокарбонат натрію, магнію стеарат

оболонка: опудрювач білий 02F29056;

вміст опудрювача білого 02F29056: гіпромелоза 5сР (Е 646), титану діоксид (Е 171), тальк, макрогол 6000.

Лікарська форма

Пігулки, покриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: білі, круглі, двоопуклі, покриті плівковою оболонкою таблетки.

Фармакологічна група

Інгібітори АПФ та блокатори кальцієвих каналів: еналаприл та лерканідипін.

Код АТХ С09В В02.

Фармакологічні властивості

Фармакологічні.

Корипрен 10 мг/10 мг – це фіксована комбінація інгібітору АПФ (еналаприлу 10 мг) та блокатора кальцієвих каналів (лерканідипін 10 мг), двох антигіпертензивних сполук з комплементарним механізмом дії для контролю артеріального тиску у пацієнтів з гіпертонічною хворобою.

У ході клінічних досліджень було доведено, що зниження тиску систоли було більш значним при застосуванні фіксованої комбінації еналаприлу і лерканідипіну, ніж при застосуванні монопрепарату. Різниця становила 5,4 мм. рт. ст.

У ході клінічних досліджень було доведено, що зниження діастолічного тиску було більш значним при застосуванні фіксованої комбінації еналаприлу та лерканідипіну, ніж при застосуванні монопрепарату. Різниця становила 2,8 мм. рт. ст.

Еналаприлу малеат - сіль малеїнової кислоти та еналаприлу, похідна двох амінокислот - L-аланінової та L-піролідин-α-карбонової. АПФ (АПФ) є пептидилдипептидазою, яка каталізує перетворення ангіотензину I на вазопресорний агент ангіотензину II. Після абсорбції еналаприл гідролізується до еналаприлату, який пригнічує АПФ. Інгібування АПФ призводить до зниження ангіотензину II у плазмі, що призводить до підвищення активності реніну в плазмі (внаслідок усунення негативного зворотного зв'язку виділення реніну) та зниження секреції альдостерону. Оскільки АПФ ідентичний кінази II, еналаприл може пригнічувати деградацію брадикініну, потужного вазодепресорного пептиду. Однак роль цього механізму в терапевтичних ефектах еналаприлу все ще не вивчена.

Незважаючи на те, що механізмом, за допомогою якого еналаприл знижує артеріальний тиск, переважно вважають супресії ренін-ангіотензин-, еналаприл є гіпотензивним навіть для пацієнтів з низькими рівнями реніну. Еналаприл знижує артеріальний тиск без підвищення частоти серцевих скорочень у гіпертензивних пацієнтів, які перебувають і в положенні лежачи на спині, і стоячи. Симптоматична постуральна гіпотензія – рідкісне явище. У деяких пацієнтів вона може зажадати кілька тижнів лікування для досягнення оптимального контролю артеріального тиску. Раптове скасування еналаприлу не тягне до швидкого підвищення артеріального тиску.

Ефективне пригнічення активності АПФ відбувається зазвичай через 2-4 години після прийому однієї дози еналаприлу. Початок гіпотензивної дії, як правило, спостерігався за годину з максимальним зниженням артеріального тиску через 4-6 годин після прийому. Тривалість дії дозозалежна, але при рекомендованих дозах гіпотонічний та гемодинамічний ефекти тривали не менше 24 годин.

У гемодинамічних дослідженнях пацієнтів з есенціальною гіпертензією зниження артеріального тиску супроводжувалося зменшенням периферичного опору артерій зі збільшенням серцевого викиду та незначним прискоренням серцевого ритму або без нього. Після прийому еналаприлу нирковий кровообіг підвищується, тоді як швидкість клубочкової фільтрації залишається без змін. Ознак затримки натрію чи води немає. Однак у пацієнтів з низькою швидкістю клубочкової фільтрації до лікування швидкість клубочкової фільтрації, як правило, підвищується.

Після прийому еналаприлу в ході короткострокових досліджень у хворих на цукровий діабет та пацієнтів без діабету із захворюванням нирок спостерігалося зниження альбумінурії та екскреції із сечею IgG та загального білка.

Інгібітори АПФ та блокатори рецепторів ангіотензину II не слід застосовувати одночасно пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Лерканідипін є антагоністом кальцію дигідропіридинової групи і інгібує трансмембранні надходження кальцію в серцевий м'яз і гладких м'язів. Механізм гіпотензивної дії заснований на безпосередньої релаксаційної дії судинними гладкими м'язами, що, таким чином, знижує загальну резистентність. Завдяки високому коефіцієнту мембранного поділу лерканідипін має пролонговану гіпотонічну дію і не чинить негативних міотропних ефектів внаслідок його високої судинної селективності.

Оскільки вазодилатація, що проводиться лерканідипіном, починається поступово, гостра гіпотензія з рефлекторною тахікардією рідко спостерігається у гіпертензивних пацієнтів.

Як і в інших асиметричних 1,4-дигідропіридину, гіпотонічна активність лерканідипіну, головним чином, є наслідком його (S)-енантіомеру.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні взаємодії при одночасному призначенні еналаприлу та лерканідипіну не спостерігалося.

Фармакокінетика еналаприлу

Абсорбція. Еналаприл швидко абсорбується; пік концентрації у сироватці крові спостерігається в межах однієї години. Ступінь всмоктування еналаприлу малеату при пероральному прийомі становить близько 60%. Їда в шлунково-кишковому тракті на абсорбцію еналаприлу не впливає.

Розподіл. Після абсорбції еналаприл швидко та екстенсивно гідролізується в еналаприлат – сильний інгібітор АПФ. Пік концентрації в сироватці крові еналаприлату досягається через 3-4 години після прийому дози еналаприлу малеату. Ефективний період напіввиведення акумуляції еналаприлату після багаторазового дозування еналаприлу становить 11 годин. У осіб із нормальною функцією нирок концентрації еналаприлату у сироватці крові у стабільному стані досягається через 4 дні лікування.

У межах діапазону терапевтичних концентрацій 60% еналаприлату зв'язується з білками плазми крові.

Метаболізм : Крім конверсії в еналаприлат, даних про значний метаболізм еналаприлу немає.

Висновок. Екскреція еналаприлату переважно здійснюється нирками. Основними компонентами сечі є еналаприлат, що становить приблизно 40% дози, і еналаприл, що не зазнав трансформації або метаболізму (приблизно 20%).

Період напіввиведення (Т1/2) еналаприлу при курсовому застосуванні внутрішньо становить 11:00.

Ниркова недостатність. Експозиція еналаприлу та еналаприлату підвищена у пацієнтів з нирковою недостатністю. У пацієнтів з порушенням функції нирок помірного або середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 40-60 мл/хв) рівноважна концентрація AUC еналаприлату приблизно вдвічі вища, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок після прийому дози 5 мг 1 раз на добу. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну £30 мл/хв), показник AUC більший приблизно у 8 разів. Ефективний період напіввиведення еналаприлату після багаторазового прийому еналаприлу збільшується за такого рівня ниркової недостатності, при досягненні рівноважної концентрації збільшується.

Еналаприлат може бути виведений із кровообігу шляхом гемодіалізу. Кліренс еналаприлату при діалізі – 62 мл/хв.

Фармакокінетика лерканідипіну

Абсорбція. Лерканідипін повністю абсорбується після перорального прийому, а піковий рівень у плазмі досягається через 1.5-3 години. Два енантіомери лерканідипіну показали ідентичні профілі рівнів у плазмі крові: час досягнення максимальної концентрації у плазмі однаковий; як пікова концентрація в плазмі, так і AUC в середньому в 1,2 рази вище (S)-енантіомеру. Виведення напіврозпаду двох енантіомерів переважно однакова. In vivo немає взаємозамінності двох енантіомерів.

Внаслідок вираженого метаболізму першого проходження біодоступність прийому лерканідипіну, прийнятого після їжі, становить приблизно 10%. Однак біодоступність при прийомі здоровими добровольцями натщесерце знижується до 1/3 вищезазначеного значення. Біодоступність лерканідипіну після перорального прийому підвищується в 4 рази при прийомі його не пізніше ніж через 2 години після прийому їжі з високим вмістом жиру. Отже, препарат слід призначати до їди.

Розподіл. Розподіл із плазми у тканини та органи є швидким та екстенсивним.

Зв'язування із білками плазми перевищує 98%. Оскільки рівень білка знижений у пацієнтів з тяжкою нирковою або печінковою дисфункцією, вміст вільних фракцій лерканідипіну може бути вищим.

Метаболізм. Лерканідипін екстенсивно метаболізується СYРЗА4; ніяких продуктів метаболізму не виявляється ні в сечі, ні калі. Переважно лерканідипін перетворюється на неактивні метаболіти і приблизно 50% дози виводиться із сечею.

Експерименти in vitro з людськими мікросомами печінки показали, що лерканідипін демонструє незначне інгібування двох ферментів СYРЗА4 та СYР2D6 при концентраціях, що у 160 та 40 разів перевищують піковий рівень у плазмі, який досягається після прийому дози 20 мг. Крім того, вивчення взаємодії у людини показало, що лерканідипін не модифікує плазмові рівні мідазоламу (типового субстрату СYРЗА4) або метопрололу (типового субстрату СYР2D6). Тому очікується, що застосування лерканідипіну в терапевтичних дозах не призводитиме до інгібування біотрансформації лікарських засобів, які метаболізуються СYРЗА4 або СYР2D6.

Висновок. Виведення, головним чином, здійснюється шляхом біотрансформації.

Середній час термінальної елімінації за розрахунками становить 8-10 годин. Внаслідок високої спорідненості з ліпідними мембранами терапевтична активність продовжується протягом 24 годин. Після повторного прийому кумуляції немає.

Лінійність/нелінійність. При пероральному прийомі лерканідипіну його плазмовий рівень не є прямо пропорційним дозі (нелінійна кінетика). Після прийому 10, 20 або 40 мг співвідношення пікових концентрацій у плазмі було 1: 3: 8, а площ під фармакокінетичною кривою концентрація-час у плазмі - у співвідношенні 1: 4: 18, що вказує на прогресивну насиченість ефекту первинного проходження. Відповідно, біодоступність підвищується із збільшенням дози.

Особливі групи пацієнтів. Було показано, що фармакокінетика лерканідипіну у пацієнтів похилого віку та у пацієнтів зі слабкою до помірної ниркової дисфункцією або печінковим збудженням від слабкого до помірного аналогічна такій, що спостерігається у загальній популяції пацієнтів. Пацієнти з тяжкою нирковою дисфункцією або пацієнти, які залежать від діалізу, продемонстрували більш високу концентрацію препарату (приблизно 70%). У пацієнтів з помірним і тяжким ураженням печінки системна біодоступність лерканідипіну, ймовірно, підвищена, оскільки він метаболізується в печінці.

свідчення

Есенційна артеріальна гіпертензія.

Протипоказання

Підвищена чутливість до будь-якої діючої речовини (еналаприлу або лерканідипіну), будь-якого інгібітору АПФ (АПФ) або дигідропіридинового блокатора кальцієвих каналів, або будь-якого іншого компонента цього лікарського засобу.

Наявність в анамнезі ангіоневротичного набряку пов'язаного з попереднім лікуванням інгібіторами АПФ.

Спадковий чи ідіопатичний ангіоневротичний набряк.

Вагітність або планування вагітності (див. «Застосування під час вагітності або годування груддю»).

Одночасне застосування Корипрену 10 мг/10 мг з препаратами, що містять аліскірен, за наявності діабету або ниркової недостатності (СКФ <60 мл/хв/1,73 м 2 ).

Обструкція відтоку з лівого шлуночка, зокрема при стенозі аорти.

Нелікована застійна серцева недостатність.

Нестабільна стенокардія.

Застосування протягом місяця після інфаркту міокарда.

Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну <30 мл/хв), у т.ч. у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі.

Тяжка печінкова недостатність.

Супутній прийом:

сильних інгібіторів СYРЗА4;

циклоспорину;

соку грейпфрут.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Гіпотензивний ефект Корипрену може бути потенційований іншими лікарськими засобами, що знижують артеріальний тиск, такими як діуретики, β-блокатори, α-блокатори та ін. Крім того, наведені нижче взаємодії спостерігалися при застосуванні одного з компонентів комбінованого препарату.

еналаприлу малеат

Подвійне блокування ренін-ангіотензин-

Дані клінічних випробувань показали, що подвійне блокування ренін-ангіотензин-системі (РААС) за допомогою комбінованого застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірен пов'язане з більш високою частотою побічних ефектів, зокрема гіпотензії, гіперкаліємії та порушення функції нирок (у тому числі гострої ниркової недостатності), порівняно з такою при застосуванні одного препарату, що діє на РААС.

Калійзберігаючі діуретики або добавки калію

Інгібітори АПФ зменшують втрату калію, спричинену діуретиками. Калійзберігаючі діуретики (наприклад, спіронолактон, еплеренон, тріамтерен або амілорид), добавки калію або замінники солі, що містять калій, можуть призвести до значного підвищення рівня калію в сироватці крові. Якщо показано їх одночасне застосування у зв'язку з гіпокаліємією, необхідна обережність та частий моніторинг рівня калію у сироватці крові.

Діуретики (тіазидні або петлеві діуретики)

Застосування високих доз діуретиків на початку прийому еналаприлу може призвести до зменшення об'єму циркулюючої крові та ризику виникнення гіпотензії. Гіпотензивні ефекти можна зменшити шляхом припинення прийому діуретика, збільшення споживання води чи солі або застосування низьких доз еналаприлу.

Інші антигіпертензивні засоби

Одночасне застосування цих препаратів може посилювати гіпотензивну дію еналаприлу. Одночасне застосування з нітрогліцерином та іншими нітратами або іншими судинно-розширювальними засобами може призвести до ще більшого зниження артеріального тиску.

Літій Під час спільного застосування препаратів літію з інгібіторами АПФ спостерігалося оборотне підвищення концентрації літію у сироватці та його токсичність. Одночасне застосування тіазидних діуретиків з інгібіторами АПФ може призвести до підвищення рівня літію та підвищення ризику токсичності літію. Одночасне застосування еналаприлу з літієм не рекомендується, але якщо така комбінація виявляється необхідним, слід проводити ретельний моніторинг рівня літію у сироватці крові.

Трициклічні антидепресанти / антипсихотичні препарати / анестетики / наркотики

Одночасне застосування анестетиків, трициклічних антидепресантів та антипсихотичних засобів з інгібіторами АПФ може призвести до подальшого зниження рівня артеріального тиску.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗЗ), включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2 (ЦОГ-2)

Нестероїдні протизапальні препарати, включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2 (ЦОГ-2), можуть зменшити ефект діуретиків та інших антигіпертензивних препаратів. Тому антигіпертензивний ефект антагоністів рецепторів ангіотензину II або інгібіторів АПФ може бути ослаблений нестероїдними протизапальними засобами, включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2.

Спільне застосування нестероїдних протизапальних засобів (у тому числі інгібіторів ЦОГ-2) та антагоністів рецептора ангіотензину II або інгібіторів АПФ викликає адитивний ефект на підвищення рівня калію в сироватці крові та може призвести до погіршення функції нирок. Ці ефекти зазвичай оборотні. Рідко може виникати гостра ниркова недостатність, особливо у пацієнтів з порушеною функцією нирок (у людей похилого віку або пацієнтів з явищами дегідратації, у тому числі в результаті терапії діуретиками). Таким чином, поєднання зазначених препаратів хворим із порушеною функцією нирок слід призначати з особливою обережністю. Пацієнти повинні отримувати достатню кількість рідини, також слід приділяти особливу увагу моніторингу функції нирок після початку супутньої терапії та періодично під час лікування.

препарати золота

Рідко у хворих, які отримували ін'єкційні препарати, що містять золото (натрію ауротіомалат), та супутню терапію інгібіторами АПФ, включаючи еналаприл, виникали нітритоїдні реакції (симптоми включають почервоніння обличчя, нудота, блювання та гіпотензії).

Інгібітори mTOR (мішені рапаміцину у ссавців)

Супутній прийом інгібіторів mTOR (наприклад, темсиролімус, сиролімус, еверолімус) може підвищувати ризик виникнення ангіоневротичного набряку (див. «Особливості застосування»).

Симпатоміметики Симпатоміметики можуть зменшити антигіпертензивні ефекти інгібіторів АПФ. протидіабетичні препарати

Епідеміологічні дослідження показали, що спільне застосування інгібіторів АПФ та протидіабетичних лікарських засобів (інсулін, пероральні гіпоглікемічні засоби) може призвести до посилення глюкозознижувального ефекту з ризиком розвитку гіпоглікемії. Це явище більш ймовірне протягом перших тижнів комбінованого лікування та у пацієнтів із нирковою недостатністю.

Алкоголь Алкоголь посилює гіпотензивну дію інгібіторів АПФ.

Ацетилсаліцилова кислота, тромболітики та b-адреноблокатори.

Еналаприл можна безпечно приймати одночасно з ацетилсаліциловою кислотою (у кардіологічних дозах), тромболітиками та b-адренорецепторами.

лерканідіпін

інгібітори CYP3A4

Оскільки лерканідипін метаболізується під дією ферменту CYP3A4, одночасне застосування інгібіторів та індукторів CYP3A4 може впливати на метаболізм та виведення лерканідипіну.

Комбінований прийом лерканідипіну з сильними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, ритонавір, еритроміцин, тролеандоміцин) протипоказаний (див. Розділ «Протипоказання»).

Дослідження взаємодії з кетоконазолом, сильним інгібітором CYP3A4, продемонструвало помітне підвищення рівня лерканідипіну в плазмі (15-кратне збільшення площі під кривою концентрація-час (AUC) препарату та 8-кратне збільшення C max еутомеру S-лерканідипіну).

Циклоспорин Циклоспорин і лерканідипін не слід приймати одночасно (див. розділ «Протипоказання»). При їх спільному використанні спостерігалося підвищення плазмової концентрації обох препаратів. Дослідження за участю здорових молодих добровольців не показало жодних змін рівня лерканідипіну в плазмі після прийому циклоспорину через 3 години після застосування лерканідипіну, але показник AUC циклоспорину збільшився на 27%. Спільне введення лерканідипіну з циклоспорином викликало 3-кратне зростання рівня лерканідипіну в плазмі та збільшення AUC циклоспорину на 21%.

грейпфрутовий сік

Лерканідипін не слід приймати разом із грейпфрутовим соком (див. розділ «Протипоказання»). Що стосується інших дигідропіридинів, метаболізм лерканідипіну може бути пригнічений під впливом грейпфрутового соку, що призводить до підвищення його системної доступності та, як наслідок, посилення гіпотензивного ефекту.

Алкоголь Слід уникати вживання алкоголю, оскільки він може посилювати ефект антигіпертензивних судинорозширювальних препаратів.

субстрати CYP3A4

Необхідно обережно призначати спільний прийом лерканідипіну з іншими субстратами CYP3A4, такими як терфенадин, астемізол, антиаритмічні препарати III класу, аміодарон, хінідин.

індуктори CYP3A4

Застосування лерканідипіну з індукторами CYP3A4, такими як протисудомні препарати (наприклад, фенітоїн, карбамазепін) та рифампіцин, потребує обережності, оскільки антигіпертензивний ефект лерканідипіну може при цьому знижуватися. Тому артеріальний тиск слід контролювати частіше, ніж зазвичай.

Дігоксин Спільний прийом 20 мг лерканідипіну у пацієнтів, які тривалий час перебувають на лікуванні бета-метилдигоксину, не показав жодних ознак фармакокінетичної взаємодії. У здорових добровольців, знахідка