Метотрексат Ебеве 500 мг 5 мл

Концентрат для виготовлення розчину для інфузій жовтого кольору, прозорий, вільний від сторонніх частинок.

Допоміжні речовини: гідроксид натрію - 88.09 мг, вода д/і - 4646.91 мг.

Протипухлинний препарат із групи антиметаболітів - аналогів фолієвої кислоти. Поряд з протипухлинним має імуносупресивну дію.

Інгібує дигідрофолатредуктазу, що бере участь у відновленні дигідрофолієвої кислоти в тетрагідрофолієву кислоту - переносник вуглецевих фрагментів, необхідних для синтезу пуринових нуклеотидів та їх похідних.

Гальмує синтез, репарацію ДНК та клітинний мітоз (у S-фазі). Особливо чутливі до дії метотрексату тканини з високою проліферацією клітин: пухлинна тканина, кістковий мозок, клітини епітелію слизових оболонок, ембріональні клітини. Коли клітинна проліферація злоякісних тканин більша, ніж у більшості нормальних тканин, метотрексат може призвести до порушення зростання злоякісних утворень без незворотної шкоди для нормальної тканини.

Механізм дії при ревматоїдному артриті пов'язаний з імуномодулюючою та протизапальною дією препарату та обумовлений індукцією апоптозу швидкопроліфелюючих клітин (активованих Т-лімфоцитів, фібробластів, синовіоцитів), інгібуванням синтезу протизапальних цитокінів (IL-1) , IK-10 та придушенням активності металопротеїназ.

У пацієнтів з ревматоїдним артритом застосування метотрексату знижує симптоми запалення (біль, припухлість, скутість), проте є обмежена кількість досліджень при тривалому застосуванні метотрексату (щодо здатності підтримувати ремісію при ревматоїдному артриті).

При псоріазі збільшується темпи зростання кератиноцитів у псоріатичних бляшках порівняно з нормальною проліфірацією шкірних клітин. Ця різниця у проліферації клітин є основою для використання метотрексату для лікування псоріазу.

Всмоктування та розподіл

При внутрішньом'язовому введенні _Сmax метотрексату в плазмі досягається протягом 30-60 хв. Для лейкемічних хворих характерна широка міжіндивідуальна варіабельність у межах від 1 до 3 год.

Після внутрішньовенного введення первинний розподіл становить 0.18 л/кг (18% від маси тіла). Розподіл дози насичення – близько 0.4-0.8 л/кг (40-80% від маси тіла).

Зв'язування з білками плазми – близько 50%, переважно з альбумінами. Можливе конкурентне витіснення при одночасному застосуванні із сульфанілмідами, саліцилатами, тетрациклінами, хлорамфеніколами, фенітаїном.

При прийомі терапевтичних доз метотрексат не проникає через гематоенцефалічний бар'єр. Високу концентрацію метотрексату в ЦНС можна досягти при інтратекальному введенні.

Метаболізм

Метотрексат піддається печінковому та внутрішньоклітинному метаболізму з утворенням фармакологічно активної поліглутамінової форми, що також інгібує дигідрофолатредуктазу та синтез тимідину. Невелика кількість поліглютамату метотрексату може залишатися в тканинах протягом тривалого періоду. Збереження та пролонгована дія препарату цих активних метаболітів різняться залежно від типу клітин, тканин та пухлин.

Виведення

Середні значення Т _1/2 при застосуванні метотрексату в дозі менше 30 мг/м 2 становлять 6-7 годин. У пацієнтів, які отримують високі дози метотрексату, Т _1/2 становить від 8 до 17 годин.

Від 80% до 90% введеної дози виводиться у незміненому вигляді шляхом клубочкової фільтрації та канальцевої секреції протягом 24 год. З жовчю виводиться близько 10% або менше від введеної дози з наступною реабсорбцією у кишечнику.

Фармакокінетика в особливих клінічних випадках

Порушення функції нирок, виражений асцит або транссудат, а також одночасне застосування препаратів, таких як слабкі органічні кислоти, які також піддаються канальцевій секреції, можуть значно збільшити концентрацію метотрексату у сироватці крові. Відповідно до розподілу метотрексат кумулює у печінці, нирках та селезінці у вигляді поліглутаматів і може затримуватися у зазначених органах протягом кількох тижнів або місяців.

- трофобластичні пухлини;

- гострі лейкози (особливо лімфобластний та мієлобластний варіанти);

- нейролейкоз (профілактика та лікування);

- неходжкінські лімфоми, включаючи лімфосаркому;

- рак молочної залози, плоскоклітинний рак голови та шиї, рак легені, рак шкіри, рак шийки матки, рак вульви, рак стравоходу, рак нирки, рак сечового міхура, рак яєчка, рак яєчників, рак статевого члена, ретинобластома, медуллобластома, остеогенна саркома та саркома м'яких тканин;

— грибоподібний мікоз (стадії, що далеко зайшли);

- Тяжкі форми псоріазу, псоріатичний артрит, ревматоїдний артрит, дерматоміозит, ВКВ, анкілозуючий спондилоартрит (при неефективності стандартної терапії).

В/м, внутрішньовенно (шляхом струминних ін'єкцій або інфузії), інтратекальне, внутрішньовенне введення. Дози визначають залежно від маси тіла або площі поверхні тіла пацієнта, за винятком випадків інтратекального введення, коли максимальна доза не повинна перевищувати 15 мг, а максимальна рекомендована концентрація становить 5 мг/мл.

За наявності у пацієнта гематологічних порушень або порушень функції печінки чи нирок дози слід знижувати. Високі дози метотрексату (більше 100 мг) зазвичай вводять шляхом внутрішньовенних інфузій тривалістю не більше 24 годин. Частина дози може бути введена шляхом початкової швидкої внутрішньовенної ін'єкції.

Метотрексат (у вигляді монотерапії або у поєднанні з іншими цитотоксичними засобами, гормональною терапією, променевою терапією та оперативним втручанням) застосовується для лікування широкого спектру неопластичних захворювань, тому дози та схеми лікування можуть значно варіювати, у зв'язку з чим при виборі шляху введення режиму та доз у кожному індивідуальному випадку слід керуватися даними спеціальної літератури.

При лейкозі : 3.3 мг/м 2 поверхні тіла щодня протягом 4-6 тижнів у поєднанні з іншими цитостатичними засобами або 2.5 мг/кг маси тіла кожні 2 тижні. Підтримуюча терапія – 30 мг/м 2 поверхні тіла на тиждень. Інтенсивна терапія високими дозами - 1-12 г/м 2 поверхні тіла (в/в протягом 1-6 годин) кожні 1-3 тижні. Або 20 мг/м 2 поверхні тіла 1 разів на тиждень, у поєднанні з іншими цитостатичними засобами.

При нейролейкозі – 12 мг/м 2 інтратекально протягом 15–30 секунд 1 або 2 рази на тиждень.

При лікуванні дітей дозу підбирають залежно від віку дитини: дітям віком до 1 року призначають 6 мг, дітям віком 1 року – 8 мг, дітям віком 2 років – 10 мг, дітям віком 3 років та старше – 12 мг. Перед введенням слід видалити спинномозкову рідину в об'ємі, приблизно рівному об'єму лікарського засобу, який передбачається ввести.

При неходжкінській лімфомі: 500-2000 мг/м 2 поверхні тіла з інтервалами 1 або 3 тижні у поєднанні з іншими хіміотерапевтичними засобами. Або 7500 мг/м 2 поверхні тіла внутрішньовенно 1 раз на тиждень.

При шкірній Т-клітинній лімфомі (грибоподібний мікоз) – по 5-50 мг 1 раз на тиждень. Зниження дози та припинення терапії проводять відповідно до гематологічних показників та клінічного стану пацієнта. Можливе призначення метотрексату в дозі 15-37,5 мг 2 рази на тиждень у пацієнтів, які погано відповіли на щотижневу терапію.

При раку молочної залози - у складі комбінованої хіміотерапії 40 мг/м 2 поверхні тіла внутрішньовенно в 1-й день курсу або в 1-й і 3-й дні курсу, або в 1-й та 8-й дні курсу, або 3 рази на рік.

При трофобластичних пухлинах - по 15-30 мг/м, щодня протягом 5 днів з інтервалом в один або більше тижнів (залежно від ознак токсичності). Або по 50 мг 1 раз на 5 днів з інтервалом не менше 1 місяця. Курси лікування зазвичай повторюють від 3 до 5 разів, курс лікування потрібно 300-400 мг.

При ревматоїдному артриті та псоріазі лікування Метотрексатом-Ебеве має здійснюватися під наглядом дерматолога, ревматолога та терапевта. Препарат застосовують підшкірно, внутрішньовенно або внутрішньовенно.

При ревматоїдному артриті у дорослих пацієнтів початкова рекомендована доза становить 7.5 мг метотрексату 1 раз на тиждень. Залежно від активності захворювання та переносимості терапії доза може бути поступово збільшена з інкрементом 2.5 мг на тиждень. Не слід перевищувати максимальну дозу 25 мг на тиждень. Зазвичай терапевтичний ефект проявляється приблизно після 4-8 тижнів терапії. У разі досягнення бажаного терапевтичного ефекту лікування продовжують у мінімально можливій ефективній підтримуючій дозі.

При псоріазі та псоріатичному артриті дорослим рекомендується початкове парентеральне введення дози 5-10 мг метотрексату за 1 тиждень до початку терапії з метою виявлення ідіосинкразичних несприятливих ефектів. Потім початкова доза – 7.5 мг метотрексату 1 раз на тиждень. Доза може бути поступово збільшена, проте не слід перевищувати максимальної тижневої дози 30 мг метотрексату. Зазвичай терапевтичний ефект проявляється через 2-6 тижнів від початку терапії. При досягненні бажаного терапевтичного ефекту лікування продовжують у мінімально можливій ефективній підтримуючій дозі.

Пацієнтам з вираженими порушеннями функції нирок необхідне коригування дози залежно від КК (при КК 30-50 мл/хв дозу знижують на 50%, при КК менше 30 мл/хв метотрексат не слід призначати).

Пацієнтам із вираженими порушеннями функції печінки Метотрексат-Ебеве призначають з обережністю. Метотрексат не можна застосовувати при концентрації білірубіну у плазмі понад 5 мг/дл (85.5 мкмоль/л).

Літнім пацієнтам (старше 65 років) може знадобитися зниження доз метотрексату, оскільки з віком погіршується функція печінки та нирок.

Високодозна терапія: від 2 до 15 г/м 2 у вигляді 4-6-годинної внутрішньовенної інфузії з інтервалом в 1-5 тижнів необхідно проводити з обов'язковим наступним введенням кальцію фолінату, яке зазвичай починають через 24 години після початку інфузії метотрексату і вводять кожні 6 годин у дозі 3-40 мг/м 2 (в середньому - 15 мг/м 2 ) та вище залежно від концентрації метотрексату у сироватці крові протягом 48-72 год.

Частота розвитку побічних ефектів викладена відповідно до наступної градації: дуже часто – ≥1/10 призначень; часто – ≥1/100 призначень, нечасто – ≥1/1000 призначень, рідко – ≥1/10 000 призначень, дуже рідко – ≤1/10 000 призначень.

З боку системи кровотворення: часто – пригнічення функції кісткового мозку (лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія); нечасто – панцитопенія; дуже рідко – тяжке прогресуюче пригнічення функції кісткового мозку, агранулоцитоз; частота невідома – мегалобластна анемія.

З боку центральної нервової системи: часто - сонливість, головний біль, стомлюваність; нечасто – депресія, сплутаність свідомості, зміна настрою; рідко - при застосуванні метотрексату в низьких дозах - невеликі транзиторні порушення когнітивних функцій, незвичайні відчуття в області черепа; дуже рідко – біль, міастенія чи парестезії в кінцівках, збочення смаку (металевий присмак у роті), епілептичні напади, менінгізм, параліч, безсоння.

З боку органів чуття: часто – порушення зору; нечасто – подразнення очей; рідко – кон'юнктивіт.

З боку дихальної системи: часто – хронічний інтерстиціальний пневмоніт (симптоми, що свідчать про потенційно серйозне ушкодження легень при інтерстиціальному пневмоніті: сухий, непродуктивний кашель, скорочення дихання, підвищення температури тіла); нечасто – альвеоліт, плевральний випіт; рідко – фіброз легень, пневмоцистна пневмонія, бронхіальна астма; дуже рідко – плевральний біль та потовщення листків плеври (при лікуванні метотрексатом у високих дозах), гострий набряк легень.

З боку травної системи: дуже часто – стоматит, нудота, запалення слизових оболонок, втрата апетиту, диспепсія, анорексія, значне збільшення активності печінкових трансаміназ; часто - діарея, виразка слизової ротової порожнини; нечасто – ентерит, блювання, цироз печінки, фіброз печінки, стеатоз печінки; рідко – виразка слизової шлунково-кишкового тракту; дуже рідко – синдром мальабсорбції, токсичний мегаколон.

З боку сечовидільної системи: нечасто – запалення та виразка сечового міхура, порушення функції нирок, розлади сечовипускання; рідко – ниркова недостатність, олігурія, анурія, порушення електролітного балансу.

З боку шкірних покривів: часто – екзантема, еритема, свербіж; нечасто – фоточутливість, алопеція, оперізуючий лишай, васкуліт, герпетиформні висипання на шкірі, кропив'янка; рідко – посилення пігментації; дуже рідко – синдром Стівенса-Джонсона, епідермальний некроліз (синдром Лайєлла). При дії ультрафіолетової радіації посилення псоріатичних уражень шкіри, посилення пігментації нігтів, гостра пароніхія, фурункульоз та гідраденіт.

З боку кістково-м'язової системи: нечасто – артралгія, міалгія, остеопороз.

З боку серцево-судинної системи: часто – васкуліт, кровотечі різної локалізації; нечасто – випіт у порожнину перикарда; рідко – тампонада серця , носові кровотечі.

З боку імунної системи: дуже часто – зниження опірності до інфекцій, фарингіт; нечасто – гіпогамаглобулінемія; рідко – сепсис; дуже рідко – анафілактичні реакції, збільшення числа ревматоїдних вузликів.

З боку репродуктивної системи: нечасто - виразка та запалення піхви; дуже рідко – втрата лібідо, імпотенція, олігоспермія, розлади менструального циклу, вагінальні виділення.

Інші: часто – озноб, нездужання, лихоманка, некроз; рідко – погіршення загоєння ран. При внутрішньом'язовому введенні - відчуття печіння або пошкодження тканин (утворення стерильного абсцесу, деструкція жирової тканини) у місці ін'єкції; дуже рідко – доброякісні, злоякісні та неспецифічні новоутворення (включаючи кісти та поліпи), лімфоми, що в деяких випадках регресують після відміни метотрексату; частота не відома – діабет, інші метаболічні порушення, раптова смерть.

Несприятливі реакції при інтратекальному введенні метотрексату

Гострі: хімічний арахноїдит, що виявляється головним болем, болем у спині або плечах, ригідністю м'язів задньої частини шиї та лихоманкою.

Підгострі: парез (зазвичай транзиторний), параплегія, порушення функції мозочка.

Хронічні: лейкоенцефалопатія, що виявляється дратівливістю, сплутаністю свідомості, атаксією, м'язовою спастичністю, іноді конвульсіями, деменцією, сонливістю, коматозним станом, у поодиноких випадках з летальним кінцем. При комбінуванні променевої терапії на ділянку черепа та інтратекального введення метотрексату зростає частота випадків розвитку лейкоенцефалопатії.

- Виражена ниркова недостатність (КК<30 мл/хв);

- Виражена печінкова недостатність;

- Порушення з боку системи кровотворення в анамнезі (зокрема, гіпоплазія кісткового мозку, лейкопенія, тромбоцитопенія або клінічно значуща анемія);

- тяжкі гострі та хронічні інфекційні захворювання, такі як туберкульоз та ВІЛ-інфекція;

- Супутня вакцинація живими вакцинами;

- виразки ротової порожнини, виразки шлунково-кишкового тракту в активній фазі;

- одночасне застосування метотрексату в дозі ≥15 мг/тиж. з ацетилсаліциловою кислотою;

- Вагітність;

- Період лактації;

- Підвищена чутливість до метотрексату та/або будь-якого іншого компонента препарату.

З обережністю застосовують препарат при наявності у пацієнтів порушення функції печінки та нирок, цукрового діабету, ожиріння та попередньої терапії гепатотоксичними препаратами, дегідратації, асциту, пригнічення кістковомозкового кровотворення, плеврального або перитонеального випоту, паразитарних та інфекційних природних захворювань; тяжкого генералізованого захворювання (нині або недавно перенесені, включаючи недавній контакт з хворим - простий герпес, оперізуючий герпес (віремічна фаза), вітряна віспа, кір, амебіаз, стронгілоїдоз (встановлений або підозрюваний)); подагри (в т.ч. в анамнезі) або уратного нефроуролітіазу (в т.ч. в анамнезі), інфекції та запалення слизової оболонки порожнини рота, блювання, діареї; виразкової хвороби шлунка та дванадцятипалої кишки, виразкового коліту; обструктивних захворювань ШКТ; попередньої хіміо- або променевої терапії, астенії, ацидурії (pH сечі менше 7), а також у дітей та літніх пацієнтів.

Застосування метотрексату при вагітності може викликати серйозні вади розвитку плода (збільшення частоти вад розвитку черепа, серцево-судинної системи та кінцівок у 14 разів), тому Метотрексат-Ебеве протипоказаний під час вагітності.

Якщо під час лікування метотрексатом настала вагітність, необхідно проконсультуватися з фахівцями щодо ризику несприятливого впливу метотрексату на плід.

Пацієнти репродуктивного віку (і жінки, і чоловіки) повинні користуватися ефективними засобами контрацепції під час та щонайменше протягом 6 місяців після закінчення лікування Метотрексатом-Ебеве.

Метотрексат проникає у грудне молоко у концентраціях, небезпечних для немовляти. Тому в період лікування метотрексатом грудне вигодовування слід припинити.

Пацієнтам з вираженими порушеннями функції нирок необхідне коригування дози залежно від КК (при КК 20-50 мл/хв дозу знижують на 50%, при КК менше 20 мл/хв метотрексат не слід призначати).

З обережністю слід застосовувати препарат при нефроуролітіазі (в т.ч. в анамнезі).

Метотрексат може бути призначений виключно онкологом, який має досвід проведення антинеопластичної хіміотерапії. Беручи до уваги ризик розвитку тяжких токсичних реакцій, у тому числі з летальним кінцем, лікар зобов'язаний детально проінформувати пацієнта про можливий ризик та необхідні заходи безпеки.

При виявленні у пацієнта значної кількості рідини у плевральних порожнинах або асциту слід евакуювати рідину шляхом дренування перед початком терапії метотрексатом або відмовитися від застосування метотрексату.

Поява симптомів токсичного ураження травної системи, найбільш раннім з яких є стоматит, вимагає тимчасового припинення терапії метотрексатом через високий ризик розвитку геморагічного ентериту та перфорації кишечника з летальним кінцем у разі продовження терапії.

У процесі лікування метотрексатом пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом з метою своєчасного виявлення ознак можливої токсичної дії та несприятливих ефектів. Враховуючи ризик тяжких або навіть фатальних токсичних реакцій, пацієнти повинні бути детально проінформовані про можливі ускладнення та рекомендовані запобіжні заходи.

Перед початком лікування метотрексатом або при відновленні терапії після перерви необхідно проводити клінічний аналіз крові з підрахунком лейкоцитарної формули та кількості тромбоцитів, оцінювати активність печінкових ферментів, концентрацію білірубіну, альбуміну сироватки, а також рентгенографічне дослідження органів грудної клітки та функціональні нирки. За наявності клінічних показань призначають дослідження з метою виключення туберкульозу та гепатиту.

У процесі лікування метотрексатом (щомісяця у перші 6 місяців і не рідше, ніж кожні 3 місяці надалі, при підвищенні доз доцільно збільшувати частоту обстежень) проводять такі дослідження:

1. Обстеження ротової порожнини та горла для виявлення змін слизових оболонок.

2. Аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули та кількості тромбоцитів. Навіть при застосуванні у звичайних терапевтичних дозах метотрексат може раптово спричинити пригнічення системи кровотворення. У разі значного зниження кількості лейкоцитів або тромбоцитів лікування метотрексатом негайно припиняють та призначають симптоматичну підтримуючу терапію. Пацієнти повинні бути проінструктовані про необхідність негайно повідомляти лікаря про будь-які ознаки та симптоми, що свідчать про розвиток інфекції. При супутній терапії гематотоксичними препаратами (наприклад, лефлуномідом) необхідно уважно стежити за кількістю лейкоцитів та тромбоцитів у крові.

3. Функціональні печінкові проби . Особливу увагу необхідно приділяти виявлення ознак пошкодження печінки. Лікування метотрексатом не слід розпочинати або необхідно припиняти у разі будь-яких відхилень результатів функціональних печінкових тестів або біопсії печінки. Зазвичай показники нормалізуються протягом 2 тижнів, після чого лікування за рішенням лікаря може бути відновлено. При застосуванні метотрексату за ревматологічними показаннями немає підстав для проведення біопсії печінки з метою моніторингу гепатотоксичної дії препарату.При лікуванні хворих на псоріаз необхідно оцінювати доцільність проведення біопсії печінки до або в процесі лікування метотрексатом, виходячи з сучасних наукових рекомендацій. При такій оцінці слід диференціювати пацієнтів без факторів ризику та пац.