Метотрексат таблетки 2,5 мг №50

Таблетки круглі, світло-жовтого кольору (допускаються вкраплення від жовтого до оранжевого або білуватого кольору).

Допоміжні речовини: моногідрат лактози, крохмаль кукурудзяний, целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний, магнію стеарат.

Протипухлинний препарат із групи антиметаболітів - аналогів фолієвої кислоти. Поряд з протипухлинним має імуносупресивну дію.

Інгібує дигідрофолатредуктазу, що бере участь у відновленні дигідрофолієвої кислоти в тетрагідрофолієву кислоту - переносник вуглецевих фрагментів, необхідних для синтезу пуринових нуклеотидів та їх похідних.

Гальмує синтез, репарацію ДНК та клітинний мітоз (у S-фазі). Особливо чутливі до дії метотрексату тканини з високою проліферацією клітин: пухлинна тканина, кістковий мозок, клітини епітелію слизових оболонок, ембріональні клітини. Крім того, метотрексат має імуносупресивні властивості.

Всмоктування

Всмоктування із ШКТ при прийомі внутрішньо залежить від дози: при прийомі 30 мг/м 2 добре всмоктується, середня біодоступність - 50%. Всмоктування знижується при дозі >80 мг/м 2 (ймовірно, внаслідок насичення). Їжа уповільнює всмоктування метотрексату і знижує _Cmax . Т _max становить 1-2 год при прийомі внутрішньо і 30-60 хв - при внутрішньом'язовому введенні.

Розподіл

Зв'язування з білками плазми – близько 50%.

При прийомі в терапевтичних дозах, незалежно від шляху введення, метотрексат практично не проникає через гематоенцефалічний бар'єр (після інтратекального введення у спинномозковій рідині досягаються високі концентрації). Виділяється із грудним молоком.

Метаболізм

Після прийому внутрішньо метотрексат частково метаболізується кишковою флорою, основна частина – у печінці (незалежно від шляху введення) з утворенням фармакологічно активної поліглютамінової форми, що інгібує дигідрофолатредуктаеу та синтез тимідину.

Виведення

T _1/2 у початковій фазі становить 2-4 години, а в кінцевій фазі (яка є тривалою) становить 3-10 годин при використанні звичайних доз і 8-15 годин - при використанні високих доз препарату.

Виводиться у незміненому вигляді переважно із сечею шляхом клубочкової фільтрації та канальцевої секреції (при внутрішньовенному введенні 80-90% виводиться протягом 24 год), з жовчю виводиться до 10% (з наступною реабсорбцією у кишечнику). При повторних введеннях накопичується у тканинах у вигляді метаболітів.

Фармакокінетика в особливих клінічних випадках

Діти з лейкемією абсорбція коливається від 23 до 95%.

При хронічній нирковій недостатності обидві фази виведення препарату може бути значно пролонговано. Виведення препарату у пацієнтів з порушенням функції нирок, вираженим асцитом або транссудатом, значно сповільнене.

- трофобластичні пухлини;

- гострі лімфобластний та мієлобластний лейкози;

- нейролейкемія;

- неходжкінські лімфоми, включаючи лімфосаркоми;

- рак молочної залози, плоскоклітинний рак голови та шиї, рак легені, рак шкіри, рак шийки матки, рак вульви, рак стравоходу, рак нирки, рак сечового міхура, рак яєчка, рак яєчників, рак статевого члена, ретинобластома, медулобластома;

- остеогенна саркома та саркоми м'яких тканин;

— грибоподібний мікоз (стадії, що далеко зайшли);

- Тяжкі форми псоріазу, псоріатичний артрит, ревматоїдний артрит, дерматоміозит, ВКВ, анкілозуючий спондилоартрит (при неефективності стандартної терапії).

Метотрексат входить до складу багатьох схем хіміотерапевтичного лікування, у зв'язку з чим при виборі шляху введення, режиму та доз у кожному індивідуальному випадку слід керуватися даними спеціальної літератури.

Метотрексат-Ебеве для ін'єкцій може вводитися внутрішньовенно, внутрішньовенно, внутрішньовенно або інтратекально. Таблетки Метотрексат-Ебеве слід приймати внутрішньо перед їдою, не розжовуючи.

При трофобластичних пухлинах - по 15-30 мг внутрішньо або внутрішньом'язово, щодня протягом 5 днів з інтервалом ≥1 тиждень (залежно від ознак токсичності). Або по 50 мг 1 раз на 5 днів з інтервалом ≥1 місяць. Курси лікування зазвичай повторюють від 3 до 5 разів до сумарної дози 300-400 мг.

При солідних пухлинах у комбінації з іншими протипухлинними препаратами - 30-40 мг/м 2 внутрішньовенно струминно 1 раз на тиждень.

При лейкозах або лімфомах - по 200-500 мг/м 2 шляхом внутрішньовенної інфузії 1 раз на 2-4 тижні.

При нейролейкемії - по 12 мг/м 2 інтратекально протягом 15-30 секунд 1 або 2 рази на тиждень.

При лікуванні дітей дозу підбирають залежно від віку: дітям віком до 1 року призначають 6 мг, дітям віком 1 року – 8 мг, дітям віком 2 років – 10 мг, дітям старше 3 років – 12 мг.

Перед введенням слід видалити спинномозкову рідину в об'ємі, приблизно рівному об'єму лікарського засобу, який передбачається ввести.

При застосуванні високодозної терапії - від 2 до 15 г/м 2 у вигляді 4-6-годинної внутрішньовенної інфузії з інтервалом у 1-5 тижнів з обов'язковим наступним введенням кальцію фолінату, яке зазвичай починають через 24 години після початку інфузії метотрексату і вводять кожні 6 годин у дозі 3-40 мг/м 2 (зазвичай 15 мг/м 2 ) та вище залежно від концентрації метотрексату у сироватці крові протягом 48-72 год.

При ревматоїдному артриті початкова доза зазвичай становить 7.5 мг 1 раз на тиждень, яка вводиться одномоментно внутрішньовенно, внутрішньом'язово або внутрішньо - по 2.5 мг через кожні 12 годин (всього 3 дози). Дня досягнення оптимального ефекту тижнева доза може бути підвищена, але не повинна перевищувати 20 мг. Коли досягається оптимальний клінічний ефект, слід починати зниження дози до досягнення найнижчої ефективної дози. Оптимальна тривалість терапії не відома.

При псоріазі внутрішньо, внутрішньом'язово або внутрішньовенно струминно в дозах від 10 до 25 мг на тиждень. Дозу зазвичай збільшують поступово, при досягненні оптимального клінічного ефекту починають зниження дози до досягнення найнижчої ефективної дози.

При грибоподібному мікозі внутрішньом'язово по 50 мг 1 раз на тиждень або по 25 мг 2 рази на тиждень або внутрішньо по 2.5 мг на добу протягом декількох тижнів або місяців. Зниження дози або відміна введення препарату визначається реакцією пацієнта та гематологічними показниками.

З боку системи кровотворення: лейкопенія, нейтропенія, лімфопенія (особливо Т-лімфоцити), тромбоцитопенія, анемія.

З боку системи травлення: анорексія, нудота, блювання, стоматит, гінгівіт, глосит, фарингіт; рідко – ентерит, діарея, зрозивно-виразкові ураження ШКТ, шлунково-кишкова кровотеча; в окремих випадках (при тривалому щоденному застосуванні) – порушення функції печінки, підвищення активності печінкових трансаміназ, перипортальний фіброз та цироз печінки, некроз печінки, жирова дистрофія печінки, панкреатит.

З боку ЦНС та периферичної нервової системи: енцефалопатія (при введенні багаторазових доз інтратекально, проведенні променевої терапії в області черепа), втома, слабкість, сплутаність свідомості, атаксія, тремор, роздратованість, судоми, кома; при інтратекальному введенні метотрексату – запаморочення, неясність зору, головний біль, біль у ділянці спини, ригідність потиличних м'язів, судоми, параліч, геміпарез.

З боку дихальної системи: рідко – інтерстиціальний пневмоніт, фіброз легень, загострення легеневих інфекцій.

З боку сечовидільної системи: цистит, нефропатія, порушення ниркової функції (підвищення рівня креатиніну, гематурія).

Репродуктивна система: порушення процесу оогенезу, сперматогенезу, зниження лібідо/імпотенція, зміна фертильності, тератогенні ефекти.

З боку органів чуття: кон'юнктивіт, надмірна сльозотеча, катаракта, світлобоязнь, кіркова сліпота (при застосуванні у високих дозах), порушення зору.

Дерматологічні реакції: шкірна еритема та/або висипання, свербіж шкіри, телеангіектазії, фурункульоз, депігментація або гіперпігментація, yгри, лущення шкіри, фолікуліт, алопеція (рідко), загострення радіаційного дерматиту.

Алергічні реакції; лихоманка, озноб, висипання, кропив'янка, анафілаксія, злоякісна ексудативна еритема (синдром Стівенса-Джонсона), токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), фотосенсибілізація.

Інші: імуносупресія (зниження стійкості до інфекційних захворювань), нездужання, остеопороз, гіперурикемія, васкуліт, артралгія/міалгія.

- Виражені анемія, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

- ниркова недостатність;

- Печінкова недостатність;

- Вагітність;

- Період грудного вигодовування;

- Підвищена чутливість до метотрексату та/або будь-якого іншого компонента препарату.

З обережністю слід застосовувати препарат при асциті, випотах в плевральну порожнину, виразковій хворобі шлунка і дванадцятипалої кишки, виразковому коліті, зневодненні, подагрі або нефролітіазі в анамнезі, раніше проводившої променевої терапії або хіміотерапії, інфекційних.

Протипоказано застосування препарату при вагітності та в період грудного вигодовування.

Чоловікам та жінкам дітородного віку під час лікування метотрексатом і, як мінімум, протягом 3 місяців після цього слід застосовувати надійні методи контрацепції.

Протипоказане застосування препарату при нирковій недостатності.

З обережністю слід застосовувати препарат при нефролітіазі в анамнезі.

Слід бути обережними при застосуванні метотрексату.

Лікарські форми, що містять консерванти (бензиловий спирт), не можна використовувати для інтратекального введення та при високодозній терапії.

При введенні високих доз метотрексату необхідний ретельний контроль за пацієнтом для виявлення перших ознак токсичних реакцій.

Високодозну терапію слід проводити лише досвідченим хіміотерапевтам, які можуть контролювати концентрацію метотрексату в плазмі в стаціонарних умовах під прикриттям кальцію фолінату.

Під час терапії метотрексатом у підвищених та високих дозах слід контролювати рН сечі пацієнта: у день введення та в наступні 2-3 дні реакція сечі має бути лужною. Це досягається внутрішньовенно крапельним введенням суміші, що складається з 40 мл 4.2% розчину гідрокарбонату натрію і 400-800 мл ізотонічного розчину хлориду натрію, напередодні, в день лікування і наступні 2-3 дні.

Лікування метотрексатом у підвищених та високих дозах слід поєднувати з посиленою гідратацією – до 2 л/добу.

Введення метотрексату в дозі ≥2 г/м 3 слід здійснювати під контролем його концентрації у сироватці крові. Нормальним вважається зниження вмісту метотрексату у сироватці крові через 22 години після введення в 2 рази порівняно з вихідним рівнем. Підвищення рівня креатиніну на ≥50% від початкового вмісту та/або зростання рівня білірубіну потребують інтенсивної дезінтоксикаційної терапії.

Для лікування псоріазу метотрексат призначають лише пацієнтам із тяжкою формою хвороби, яка не піддається іншим видам терапії.

Для профілактики токсичності в процесі лікування метотрексатом слід періодично проводити аналіз крові (1 раз на тиждень), визначати вміст лейкоцитів та тромбоцитів, проводити печінкові та ниркові функціональні тести.

При розвитку діареї та виразкового стоматиту терапію метотрексатом слід перервати, щоб уникнути розвитку геморагічного ентериту та загибелі пацієнта внаслідок прориву кишечника.

У пацієнтів з порушеною функцією печінки період виведення метотрексату збільшений, тому лікування препаратом слід проводити з особливою обережністю, зі зниженням доз.

Порушення функції нирок залежить від дози. Ризик порушення підвищений у пацієнтів зі зниженою нирковою функцією або зневодненням, а також у пацієнтів, які приймають інші нефротоксичні препарати.

Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами

Деякі побічні ефекти препарату можуть негативно впливати на здатність керувати автомобілем та виконання потенційно небезпечних видів діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.

Лікування: негайно, бажано протягом першої години, слід розпочати введення специфічного антидоту - кальцію фолінату в дозі, що дорівнює або перевищує дозу метотрексату; наступні дози вводять при необхідності, залежно від концентрації метотрексату у сироватці крові. Для попередження преципітації метотрексату та/або його метаболітів у ниркових канальцях проводять гідратацію організму та олужнення сечі.

При передозуванні при інтратекальному введенні слід відразу провести повторні люмбальні пункції для забезпечення швидкого дренажу спинномозкової рідини. Можливе нейрохірургічне втручання з вентрикулолюмбальної перфузії. Усі ці процедури слід виконувати на тлі інтенсивної підтримуючої терапії та системного введення кальцію фолінату у високих дозах.

При одночасному застосуванні високих доз метотрексату з різними НПЗЗ (в т.ч. аспірин та інші саліцилати, азапропазон, дихлофенак, індометацин та кетопрофен) токсичність метотрексату може посилюватись. У ряді випадків можлива важка токсична дія, іноді навіть з летальним кінцем. При дотриманні спеціальних запобіжних заходів та проведення відповідного моніторингу застосування метотрексату в низьких дозах (7.5-15 мг на тиждень), зокрема при лікуванні ревматоїдного артриту, у комбінації з НПЗЗ не протипоказано.

При одночасному застосуванні з сульфаніламідами, похідними сульфонілсечовини, фенітоїном, фенілбутазоном, амінобензойною кислотою, пробенецидом, піриметаміном або триметопримом, поряд антибіотиків (в т.ч. пеніцилін, тетрациклін, хлораменіколін хлораміфенікома хлорамфенікома); Антибіотики, що погано всмоктуються із шлунково-кишкового тракту (в т.ч. тетрацикліни, хлорамфенікол), знижують абсорбцію метотрексату та порушують його метаболізм внаслідок придушення нормальної мікрофлори кишечника.

При одночасному застосуванні з метотрексатом ретиноїди, азатіоприн, сульфасалазин підвищують ризик розвитку гепатотоксичності. Парентеральне застосування ацикловіру на тлі інтратекального введення метотрексату підвищує ризик неврологічних порушень.

При одночасному застосуванні метотрексату з полівітамінними препаратами, що містять фолієву кислоту або її похідні, можливе зниження ефективності терапії метотрексатом.

L-аспарагіназа є антагоністом метотрексату.

Проведення анестезії із застосуванням динітрогену оксиду на фоні терапії метотрексатом може призвести до розвитку непередбачуваної тяжкої мієлосупресії та стоматиту.

При одночасному застосуванні з метотрексатом аміодарон може сприяти виразку шкіри.

Метотрексат знижує кліренс теофіліну.

У кількох пацієнтів з псоріазом або грибоподібним мікозом, які отримували лікування метотрексатом у комбінації з PUVA-терапією (метоксален та УФО) був виявлений рак шкіри.

Слід бути обережними при одночасному застосуванні еритроцитарної маси і метотрексату.

Поєднання терапії метотрексатом із радіотерапією може збільшувати ризик некрозу м'яких тканин.

Метотрексат може знижувати імунологічну відповідь на вакцинацію; при одночасному введенні препарату з живою вакциною можуть розвинутись важкі антигенні реакції.

Список Б. Розчин для ін'єкцій та концентрат для приготування розчину для інфузій слід зберігати у недоступному для дітей, захищеному від світла місці при температурі від 15° до 25°С. Таблетки слід зберігати у недоступному для дітей, захищеному від світла місці при температурі не вище 25°С. Термін придатності – 3 роки.