Нейпоген 30000000 ОД 0,5 мл

Розчин для підшкірного введення прозорий, безбарвний або злегка жовтуватий, без запаху або зі слабким запахом.

Допоміжні речовини: крижана оцтова кислота - 0.3 мг, 1 н розчин гідроксиду натрію - qs до рН 4, сорбітол - 25 мг, полісорбат 80 - 0.02 мг, вода д/і - до 0.5 мл.

Рекомбінантний людський Г-КСФ. Гемопоетичний фактор росту – філграстим – високоочищений неглікозильований білок, що складається із 175 амінокислот. Він виробляється штамом K12 Escherichia coli, геном якої методами генної інженерії введений ген гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора (Г-КСФ) людини.

Людський Г-КСФ - глікопротеїн, що регулює утворення функціонально активних нейтрофілів та їх вихід у кров із кісткового мозку. Нейпоген значно збільшує число нейтрофілів у периферичній крові вже в перші 24 години після введення з невеликим збільшенням числа моноцитів. У хворих з тяжкою хронічною нейтропенією (ТХН) Нейпоген може викликати незначне збільшення числа циркулюючих еозинофілів та базофілів. У деяких із цих пацієнтів ще до початку терапії може виявлятись еозинофілія або базофілія.

Нейпоген дозозалежно збільшує число нейтрофілів з нормальною або підвищеною функціональною активністю, що було виявлено за допомогою визначення хемотаксичної та фагоцитуючої активності нейтрофілів. Після закінчення лікування кількість нейтрофілів у периферичній крові знижується на 50% протягом 1-2 днів та повертається до нормального рівня протягом наступних 1-7 днів.

Нейпоген значно зменшує частоту, тяжкість та тривалість нейтропенії та фебрильної нейтропенії, зменшуючи необхідність та тривалість стаціонарного лікування у хворих, які отримують хіміотерапію цитостатиками або мієлоаблативну терапію з подальшою трансплантацією кісткового мозку.

Хворі, які отримують Нейпоген та цитотоксичну хіміотерапію, вимагають менших доз антибіотиків у порівнянні з хворими, які отримують лише цитотоксичну хіміотерапію.

Лікування препаратом Нейпоген значно зменшує тривалість фебрильної нейтропенії, потребу в антибіотикотерапії та госпіталізації після індукційної хіміотерапії при гострому мієлолейкозі, не впливаючи на частоту лихоманки та інфекційних ускладнень.

Застосування препарату Нейпоген як самостійно, так і після хіміотерапії, мобілізує вихід гемопоетичних стовбурових клітин у периферичний кровотік. Трансплантацію аутологічних периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК) проводять після терапії великими дозами цитостатиків, або замість трансплантації кісткового мозку, або на додаток до неї. Трансплантація ПСКК також може призначатися після (високодозної) мієлосупресивної цитотоксичної терапії. Застосування ПСКК, мобілізованих за допомогою препарату Нейпоген , прискорює відновлення кровотворення, зменшує небезпеку геморагічних ускладнень та потребу у переливанні тромбоцитарної маси. У дітей та дорослих з ТХН (важкою вродженою, періодичною, ідіопатичною нейтропенією) Нейпоген стабільно збільшує кількість нейтрофілів у периферичній крові, знижує частоту інфекційних ускладнень.

Призначення препарату Нейпоген пацієнтам з ВІЛ-інфекцією дозволяє підтримати нормальний рівень нейтрофілів та слідувати рекомендованим дозам антивірусної та/або іншої мієлосупресивної терапії. Ознаки збільшення реплікації ВІЛ при застосуванні препарату Нейпоген не відмічено.

Як і інші гемопоетичні фактори росту, ГКСФ стимулює людські ендотеліальні клітини in vitro.

Доклінічні дані з безпеки

Канцерогенні властивості філграстиму не вивчалися. Філграстим не викликав мутацій у геномі бактерій, незалежно від наявності ферментної системи, необхідної для метаболізму препарату.

Виявлено, що деякі злоякісні клітини мають на своїй поверхні рецептори до Г-КСФ. Імовірність того, що філграстим може бути фактором зростання для різного типу пухлин, не може бути виключена.

У дослідженнях на щурах обох статей не було виявлено жодного впливу на фертильність та перебіг вагітності при застосуванні філграстиму у дозах до 500 мкг/кг.

У дослідженнях на щурах і кроликах філграстим не володів тератогенним ефектом. У кролів спостерігалася підвищена частота викиднів, проте аномалій розвитку плода не відзначалося.

Всмоктування

Після підшкірного введення філграстим швидко всмоктується і через 2-8 годин досягає своєї C _max у сироватці крові. T _1/2 після внутрішньовенного або підшкірного введення зазвичай становить від 2 до 4 год. Кліренс і T _1/2 залежать від дози препарату та числа нейтрофілів. Враховуючи залежність кліренсу від числа нейтрофілів, його насичення при збільшенні концентрації філграстиму та зниження при нейтропенії, можна говорити про переважання лінійного характеру кліренсу та лінійний характер фармакокінетики. Абсолютна біодоступність після підшкірного введення становить 62% при дозі 375 мкг та 72% при дозі 750 мкг. Після припинення введення філграстиму концентрація його знижується до значень ендогенних величин протягом 24 год.

У здорових добровольців та пацієнтів з онкологічними захворюваннями перед проведенням хіміотерапії було показано зменшення плазмової концентрації філграстиму при його багаторазовому введенні. Збільшення кліренсу філграстиму в даному випадку є дозозалежним, і ступінь цього збільшення можливо залежить від ступеня нейтрофілії у реципієнтів, що узгоджується з даними про збільшення нейтрофілзалежного кліренсу зі збільшенням пулу нейтрофілів. У пацієнтів, які отримують філграстим після проведення хіміотерапії, концентрація препарату в плазмі залишалася на одному рівні аж до початку відновлення гемопоезу.

Розподіл

При внутрішньовенному та внутрішньовенному введенні філграстиму спостерігається позитивна лінійна залежність між введеною дозою та концентрацією у сироватці крові. Після п/к введення терапевтичних доз концентрація перевищує 10 нг/мл протягом 8-16 год. Об'єм розподілу становить 150 мл/кг.

Виведення

Тривале призначення філграстиму (до 28 днів) після аутологічної трансплантації кісткового мозку не призводить до кумуляції та зміни періоду напіввиведення.

Незалежно від методу введення, елімінація філграстиму протікає за правилами кінетики 1-го порядку. T _1/2 - 3.5 год, кліренс дорівнює 0.6 мл/хв/кг.

Фармакокінетика в спеціальних групах пацієнтів

У дітей після проведення хіміотерапії фармакокінетика філграстиму подібна до такої у дорослих пацієнтів, які отримують з урахуванням маси тіла ті ж дози препарату, що дозволяє зробити висновок про незалежність фармакокінетики філграстиму від віку.

Фармакокінетичні дані у пацієнтів віком від 65 років відсутні.

У дослідженнях щодо застосування філграстиму було показано, що фармакодинаміка та фармакокінетика у пацієнтів з тяжкими порушеннями ниркової або печінкової функцій аналогічні у здорових досліджуваних. Тому в цих випадках необхідність корекції дози відсутня.

У пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності спостерігалася тенденція до збільшення системної експозиції філграстиму порівняно зі здоровими добровольцями та пацієнтами з кліренсом креатиніну 30-60 мл/хв.

Дорослі та діти

— нейтропенія, фебрильна нейтропенія у хворих, які отримують інтенсивну мієлосупресивну цитотоксичну хіміотерапію з приводу злоякісних захворювань (за винятком хронічного мієлолейкозу та мієлодиспластичного синдрому), а також нейтропенія та її клінічні наслідки у хворих з одержанням міоло підвищеним ризиком розвитку тривалої та тяжкої нейтропенії;

- Мобілізація аутологічних периферичних стовбурових клітин крові (аутологічні ПСКК), в т.ч. після мієлосупресивної терапії, а також мобілізація периферичних стовбурових клітин крові у здорових донорів (алогенні ПСКК);

— тяжка вроджена, періодична або ідіопатична нейтропенія (абсолютне число нейтрофілів (АЧН) ≤ 0.5×10 9 /л) у дітей та дорослих з тяжкими або рецидивуючими інфекціями в анамнезі для збільшення числа нейтрофілів, а також для зменшення частоти та тривалості інфекцій;

- стійка нейтропенія (АЧН ≤ 1.0×10 9 /л) у пацієнтів з розгорнутою стадією ВІЛ-інфекції для зниження ризику бактеріальних інфекцій за неможливості використання інших способів лікування;

- Нейтропенія у пацієнтів з гострим мієлолейкозом, які отримують індукційну або консолідуючу хіміотерапію, для скорочення її тривалості та клінічних наслідків.

Дорослі та діти

Щодня підшкірно або у вигляді коротких внутрішньовенних інфузій (30-хвилинних) на 5% розчині глюкози до тих пір, поки кількість нейтрофілів не перейде очікуваний мінімум (надир) і не повернеться в діапазон нормальних значень. Переважний підшкірний шлях введення.

Стандартні схеми цитотоксичної хіміотерапії

По 0.5 млн. ОД (5 мкг)/кг 1 раз на добу щодня підшкірно або у вигляді коротких внутрішньовенних інфузій (30-хвилинних) на 5% розчині глюкози. Найчастіше кращий підшкірний шлях введення. Є дані, що при внутрішньовенному введенні препарату відбувається скорочення тривалості ефекту. Однак залишається незрозумілою клінічна значимість цих даних. Вибір шляху введення має залежати від індивідуальних особливостей пацієнта та клінічної картини захворювання. Першу дозу препарату Нейпоген вводять не раніше ніж через 24 години після закінчення курсу цитотоксичної хіміотерапії. Щоденне введення препарату Нейпоген необхідно продовжувати доти, доки кількість нейтрофілів не перевищить очікуваний мінімум і не досягне нормальних значень. Після проведення курсу хіміотерапії (стандартні схеми) для лікування солідних пухлин, лімфом та лімфоїдної лейкемії тривалість терапії для досягнення необхідного ефекту зазвичай становить до 14 днів. Після індукційної та консолідуючої терапії гострого мієлолейкозу тривалість застосування препарату Нейпоген може збільшуватися до 38 днів залежно від типу, доз та використаної схеми цитотоксичної хіміотерапії.

Минуще збільшення числа нейтрофілів спостерігається зазвичай через 1-2 дні після початку лікування препаратом Нейпоген . Для досягнення стабільного терапевтичного ефекту необхідно продовжувати терапію препаратом Нейпоген доки кількість нейтрофілів не перевищить очікуваний мінімум і не досягне нормальних значень. Не рекомендується скасовувати Нейпоген передчасно, до переходу числа нейтрофілів через очікуваний мінімум.

Після мієлоаблативної терапії з подальшою трансплантацією кісткового мозку

Щодня підшкірно або внутрішньовенно у вигляді інфузії в 20 мл 5% розчину глюкози. Початкова доза - 1.0 млн. ОД (10 мкг)/кг на добу внутрішньовенно краплинно протягом 30 хв або 24 год або шляхом безперервної підшкірної інфузії протягом 24 год. Першу дозу препарату Нейпоген слід вводити не раніше ніж через 24 години після цитотоксичної хіміотерапії, а при трансплантації кісткового мозку - не пізніше ніж через 24 години після інфузії кісткового мозку. Тривалість терапії не більше 28 днів (ефективність та безпека терапії тривалістю понад 28 днів не встановлені).

Після максимального зниження числа нейтрофілів (надир) добову дозу коригують залежно від динаміки вмісту нейтрофілів. Якщо кількість нейтрофілів перевищує 1.0× 109 /л протягом трьох днів поспіль, дозу препарату Нейпоген зменшують до 0.5 млн ОД/кг на добу; потім, якщо АЧН перевищує 1.0×10 9 /л протягом 3 днів поспіль, Нейпоген скасовують. Якщо в період лікування АЧН знижується менше 1.0× 109 /л, дозу препарату Нейпоген потрібно збільшити знову, відповідно до вищенаведеної схеми.

Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК) у пацієнтів, які отримують мієлосупресивну або мієлоаблативну терапію з подальшою аутологічною трансфузією ПСКК з (або без) трансплантацією кісткового мозку

Для мобілізації ПСКК - по 1.0 млн. ОД (10 мкг)/кг/добу шляхом підшкірної ін'єкції 1 раз на добу або безперервної 24-годинної підшкірної інфузії (20 мл 5% розчину глюкози) протягом 5-7 днів поспіль, при цьому зазвичай достатньо 1-2 процедур лейкаферезу поспіль на 5-й, 6-й дні. В окремих випадках можливе проведення додаткового лейкаферезу. Призначення препарату Нейпоген необхідно продовжити до останнього лейкаферезу.

Для мобілізації ПСКК після мієлосупресивної хіміотерапії - по 0.5 млн. ОД (5 мкг)/кг/добу шляхом щоденних підшкірних ін'єкцій, починаючи з першого дня після завершення хіміотерапії і доти, доки кількість нейтрофілів не перейде через очікуваний мінімум і не досягне нормальних значень. Лейкаферез слід проводити протягом періоду, коли АЧН піднімається з менше 0.5× 109 /л до понад 5.0× 109 /л. Хворим, які не отримували інтенсивної хіміотерапії, буває достатньо одного лейкаферезу. В окремих випадках рекомендується проводити додаткові лейкаферези.

Мобілізація ПСКК у здорових донорів для алогенної трансплантації

По 1 млн. ОД (10 мкг)/кг/сут п/к протягом 4-5 днів. Лейкаферез проводять з 5 днів і при необхідності до 6 днів з метою отримати CD34+ ≥ 4×10 6 клітин/кг маси тіла реципієнта. Ефективність та безпека застосування препарату Нейпоген для мобілізації ПСКК у здорових донорів молодше 16 і старше 60 років не досліджувалося.

Тяжка хронічна нейтропенія (ТХН)

Щодня, підшкірно, одноразово або розділивши на кілька вступів. При вродженій нейтропенії: початкова доза – по 1.2 млн. ОД (12 мкг)/кг/добу; при ідіопатичній або періодичній нейтропенії: по 0.5 млн. ОД (5 мкг)/кг/добу до стабільного перевищення числа нейтрофілів 1.5× 109 /л. Після досягнення терапевтичного ефекту слід визначити мінімальну ефективну дозу підтримки цього рівня. Для підтримки потрібної кількості нейтрофілів потрібне тривале щоденне введення препарату. Через 1-2 тижні лікування, залежно від реакції хворого на терапію, початкову дозу можна подвоїти або зменшити наполовину. Згодом кожні 1-2 тижні можна проводити індивідуальну корекцію дози для підтримки числа нейтрофілів у діапазоні 1.5-10× 109 /л. У хворих з тяжкими інфекціями можна застосувати схему із швидшим збільшенням дози. У 97% хворих, які позитивно відреагували на лікування, повний терапевтичний ефект спостерігається при призначенні доз до 24 мкг/кг на добу. Безпека тривалого введення препарату Нейпоген у дозах понад 24 мкг/кг на добу у пацієнтів із ТХН не встановлено.

Нейтропенія при ВІЛ-інфекції

Початкова доза - 0.1-0.4 млн. ОД (1-4 мкг)/кг на добу одноразово підшкірно до досягнення і для підтримки нормальної кількості нейтрофілів (більше 2.0×10 9 /л). У більш ніж 90% хворих, які позитивно відреагували на лікування, нормалізація числа нейтрофілів зазвичай настає через 2 дні. Невеликій кількості пацієнтів (менше 10%) для досягнення нормальної кількості нейтрофілів потрібно введення доз препарату до 1.0 млн. ОД (10 мкг)/кг/добу (максимальна добова доза не більше 10 мкг/кг). Після досягнення терапевтичного ефекту необхідно ввести мінімальну ефективну дозу для підтримки нормальної кількості нейтрофілів. Підтримуюча доза, що рекомендується, 300 мкг на добу п/к в середньому 3 рази на тиждень за альтернуючою схемою (через день). Згодом може знадобитися індивідуальна корекція дози та тривале призначення препарату для підтримки середньої кількості нейтрофілів >2.0× 109 /л.

Застосування у дітей

Стандартні схеми цитотоксичної хіміотерапії : профілі безпеки та ефективності препарату Нейпоген у дітей, які одержують цитотоксичну хіміотерапію, не відрізнялися від таких у дорослих.

Пацієнти після мієлосупресивної або мієлоаблативної терапії з подальшою аутологічною трансфузією ПСКК: оцінка безпеки та ефективності препарату Нейпоген у здорових донорів молодших 16 років не проводилася.

Пацієнти з ТХН та онкологічними захворюваннями : ефективність та безпека застосування препарату Нейпоген у новонароджених, які страждають на ТХН, не встановлені.

Тяжка вроджена, періодична або ідіопатична нейтропенія (АЧН менша або рівна 0.5×10 9 /л) є показанням до тривалого застосування препарату Нейпоген. у дітей з тяжкими або рецидивними інфекціями в анамнезі для збільшення числа нейтрофілів, а також для зменшення частоти та тривалості ускладнень, пов'язаних з інфекцією.

У клінічних дослідженнях було доведено ефективність препарату Нейпоген. у хворих віком до 18 років з ТХН та онкологічними захворюваннями. Профіль безпеки препарату у дітей при лікуванні ТХН не відрізнявся від дорослих.

Рекомендації щодо дозування для хворих дитячого віку такі ж, як для дорослих, які отримують мієлосупресивну цитотоксичну хіміотерапію.

Літній вік

У дослідженнях брало участь невелика кількість пацієнтів похилого віку, спеціальних досліджень даної групи хворих не проводилося. Спеціальних рекомендацій для хворих похилого віку відсутні.

Оцінка безпеки та ефективності препарату Нейпоген у здорових донорів віком від 60 років не проводилася.

Пацієнти з нирковою або печінковою недостатністю

Корекція дози не потрібна у пацієнтів з тяжкою нирковою або печінковою недостатністю, т.к. їх фармакокінетичні та фармакодинамічні показники виявилися подібними до таких у здорових добровольців.

Вказівки щодо розведення

Нейпоген розводять лише 5% розчином глюкози. При цьому не допускається розведення 0,9% розчином натрію хлориду. Не можна розводити препарат до кінцевої концентрації менше 5 мкг на 1 мл.

Якщо Нейпоген розводиться до концентрації менше 1.5 млн. ОД (15 мкг) в 1 мл, то розчин слід додавати сироватковий альбумін людини в кількості, щоб кінцева концентрація альбуміну становила 2 мг/мл. Наприклад, при кінцевому обсязі розчину 20 мл сумарні дози філграстиму менше 30 млн. ОД (300 мкг) слід вводити з додаванням 0.2 мл 20% розчину альбуміну.

Розлучений Нейпоген може адсорбуватися склом та пластмасами. Однак Нейпоген при розведенні 5% розчином глюкози сумісний зі склом та поруч пластмас, у т.ч. полівінілхлоридом, поліолефіном (сополімером поліпропілену та поліетилену) та поліпропіленом.

Готовий розчин препарату Нейпоген зберігається за нормальної температури від 2° до 8°З трохи більше доби.

Дані клінічних досліджень

Визначення частоти побічних реакцій: дуже часто (>10%), часто (1-10%), нечасто (<1%), рідко (<0.01%).

Пацієнти з онкологічними захворюваннями

Нейпоген не збільшує частоти побічних реакцій на цитотоксичну хіміотерапію. Небажані явища з однаковою частотою відзначалися у хворих, які отримували Нейпоген /хіміотерапію та плацебо/хіміотерапію.

З боку організму в цілому : часто – стомлюваність, загальна слабкість, запалення слизових оболонок (мукозит), анорексія; нечасто – неспецифічні болі; рідко – загострення ревматоїдного артриту.

З боку кістково-м'язової системи: часто – біль у грудях, біль у кістках (особливо, у кістках з активним кровотворенням) та м'язах (слабкі або помірні (10%), іноді сильні (3%), які у більшості випадків купуються звичайними анальгетиками ).

З боку системи травлення: дуже часто – нудота, блювання; часто – запор, діарея.

З боку серцево-судинної системи : у поодиноких випадках – минуща артеріальна гіпотензія, не потрібно