Плестазол таблетки 100 мг №30

Плестазол

Інструкція

склад

діюча речовина: цілостазол;

1 таблетка містить цилостазолу 50 мг або 100 мг;

допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, гіпромелоза, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат, кальцію кармелозу.

Лікарська форма. Пігулки.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 50 мг: таблетки плоскоциліндричної форми із фаскою, білого або майже білого кольору;

таблетки по 100 мг: таблетки плоскоциліндричної форми з фаскою та ризиком, білого або майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Антиагреганти.

Код ATX В01A C23.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Цилостазол є інгібітором агрегації тромбоцитів. Препарат покращує здатність переносити фізичні навантаження, яку оцінюють по абсолютній дистанції при переміжній кульгавості (або максимальної дистанції ходьби (МДХ)) і початкової дистанції кульгавості (або безболісної дистанції ходьби (БДХ)) у тестуванні на біговій доріжці. За результатами досліджень за різних навантажень було встановлено значне абсолютне покращення на 42 метри максимальної дистанції ходьби (МДХ) порівняно з плацебо. Це відповідає відносному поліпшенню 100% порівняно з плацебо. Даний ефект був дещо слабшим у хворих на цукровий діабет.

Цилостазол має вазодилататорний ефект, який був підтверджений при вимірюванні кровотоку нижніх кінцівок за допомогою тензометричної плетизмографії. Цилостазол також інгібує проліферацію клітин гладких м'язів та інгібує реакцію вивільнення тромбоцитів тромбоцитарного фактора росту та PF-4 у тромбоцитах людини.

Дослідження продемонстрували, що цилостазол викликає оборотне пригнічення агрегації тромбоцитів. Інгібування ефективно проти ряду агрегантів (включаючи арахідонову кислоту, колаген, АДФ та адреналін), у пацієнтів інгібування триває до 12 годин, і після завершення прийому цилостазолу відновлення агрегації проходило в межах 48-96 годин, без ефекту рикошету (гіперагрегації). Також встановлено вплив цилостазолу на ліпіди, що циркулюють у плазмі. Прийом препарату знижує рівень тригліцеридів та підвищує рівень HDL-холестеролу. Тривале застосування препарату не викликало збільшення рівня летальності серед пацієнтів порівняно з плацебо.

Фармакокінетика.

При регулярному прийомі цилостазолу в дозі 100 мг двічі на добу у пацієнтів із захворюваннями периферичних судин стабільний стан досягається протягом 4 днів. З max цилостазолу та його первинних метаболітів підвищується менш пропорційно з підвищенням дози. Проте AUC цилостазолу та його метаболітів збільшується приблизно пропорційно дозування. Явний період напіввиведення цилостазолу становить 105 години. Існує два головні метаболіти - дегідроцилостазол і 4'-транс-гідроксицилостазол, які мають близькі показники напіввиведення. Дегідрометаболіт має у 4-7 разів більш високу антитромботичну активність ніж вихідну речовину, а 4'-транс-гідроксиметаболіт – 1/5 від активності цилостазолу. Концентрації в плазмі крові (отримані за допомогою AUC) дегідро- та 4'-транс-гідроксиметаболітів приблизно становлять 41% і 12% від концентрації цилостазолу відповідно.

Цилостазол виводиться переважно за допомогою метаболізму та подальшого виведення його метаболітів із сечею. Первинні ізоферменти цитохрому Р450, які беруть участь у його метаболізмі, - CYP3A4, меншою мірою - CYP2C19 і ще меншою мірою - CYP1A2. Головний шлях виведення - із сечею (74%), залишкові кількості виділяються з калом. Незначні кількості незміненого цилостазолу виділяються із сечею, і менше 2 % його дози виділяється у вигляді дегідроцилостазолу. Приблизно 30% початкової дози виділяється із сечею як 4'-транс-гідроксиметаболіт. Залишкова кількість виділяється як сума метаболітів, жоден з яких не перевищує 5% від загальної кількості.

Цилостазол зв'язується з білками на 95-98%, переважно з альбуміном. Дегідромета-

болить і 4'-транс-гідроксиметаболіт зв'язуються з білками на 97,4% та 66% відповідно.

Відсутні дані щодо здатності цилостазолу індукувати мікросомальні ферменти печінки. Фармакокінетика цілостазолу та його метаболітів не залежала значною мірою від віку чи статі пацієнтів 50-80 років.

У осіб з тяжкою нирковою недостатністю вільна фракція цилостазолу була на 27 % вищою, а С max та AUC були відповідно на 29 % та 39 % нижчими, ніж у осіб з нормальною функцією нирок. З max та AUC дегідрометаболіту були відповідно на 41 % та 47 % нижчими у пацієнтів з тяжкими порушеннями нирок у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок. З max і AUC 4'-транс-гідроксицилостазолу були на 173% і 209% вище у осіб з тяжкою нирковою недостатністю. Немає даних щодо пацієнтів з помірною та тяжкою печінковою недостатністю.

Клінічні властивості.

Показання

Для збільшення максимальної безболісної дистанції ходьби у пацієнтів із переміжною кульгавістю, які не мають болю у стані спокою та ознак некрозу периферичних тканин (захворювання периферичних артерій, стадія II за Фонтейном).

Застосовувати як терапію другої лінії для пацієнтів, у яких зміна способу життя (включаючи відмову від куріння та контрольовані програми занять спортом) та інші відповідні заходи не призвели до значного послаблення симптомів кульгавості.

Протипоказання

Відома гіперчутливість до цилостазолу або до будь-якого компонента лікарського засобу, тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну £ 25 мл/хв), помірна або тяжка печінкова недостатність, застійна серцева недостатність, вагітність, будь-яка відома схильність до кровотечі (наприклад, виразка шлунка або дванадцяти) стадії загострення, нещодавній геморагічний інсульт (до 6 місяців), проліферативна форма діабетичної ретинопатії, слабко контрольована гіпертензія. Протипоказано пацієнтам із шлуночковою тахікардією, шлуночковою фібриляцією або мультилокулярною шлуночковою ектопією, які проходили або не проходили відповідну терапію; пацієнтам з подовженням інтервалу QT; тяжка тахіаритмія; нестабільна стенокардія, інфаркт міокарда протягом останніх шести місяців або коронарне втручання протягом останніх шести місяців; одночасне лікування двома або більше додатковими антитромбоцитарними засобами або антикоагулянтами (наприклад, ацетилсаліцилова кислота, клопідогрель, гепарин, варфарин, аценокумарол, дабігатран, ривароксабан або апіксабан).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Антитромботичні засоби. Цилостазол є інгібітором фосфодіестерази ІІІ з антитромботичною активністю. Його застосування здоровим особам у дозі 150 мг протягом 5 днів не призводило до подовження часу кровотечі.

Ацетилсаліцилова кислота (АСК) . Спільне застосування з АСК протягом короткого часу (до 4 днів) було пов'язане з підвищенням на 23-25% пригнічення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів порівняно з прийомом АСК. Не спостерігалося очевидних тенденцій до підвищення рівня геморагічних побічних ефектів у пацієнтів, які приймали аспірин та цилостазол, порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо та еквівалентні дози АСК.

Клопідогрель та інші антитромботичні засоби. Спільний прийом цилостазолу та клопідогрелю не впливав на кількість тромбоцитів, протромбіновий час (ПВ) або активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ). Всі здорові учасники досліджень мали подовжений час кровотечі при прийомі клопідогрелю в монотерапії та у спільному застосуванні з цилостазолом, що не призводило до значного сумарного впливу на час кровотечі. Тим не менш, потрібно бути обережними при комбінованому застосуванні цилостазолу з будь-якими антитромботическими засобами. Необхідно розглянути можливість періодичного моніторингу кровотечі. Особливу увагу необхідно приділяти пацієнтам, які отримують багатокомпонентну антитромботічну терапію.

Пероральні антикоагулянти (наприклад, варфарин). При одноразовому прийомі не було виявлено пригнічення метаболізму варфарину або впливу на параметри коагуляції (ПВ, АЧТВ, час кровотечі). Тим не менш, рекомендується бути обережними пацієнтам, які приймають цилостазол з будь-яким антикоагуляційним засобом, і проводити періодичний моніторинг для мінімізації можливості кровотечі.

Інгібітори цитохрому Р450 (CYP). Цилостазол значною мірою метаболізується ферментами CYP, особливо CYP3A4 і CYP2C19, і меншою мірою – CYP1A2.

Дегідрометаболіт, який має антитромботичну активність у 4-7 разів вище, ніж цилостазол, ймовірно, утворюється головним чином під дією CYP3A4. 4'-транс-гідроксиметаболіт, з активністю 1/5 від цилостазолу, ймовірно, утворюється за допомогою CYP2C19. Таким чином, засоби, які пригнічують CYP3A4 (наприклад, деякі макроліди, азолові протигрибкові засоби, інгібітори протеаз) або CYP2C19 (наприклад, інгібітори протонного насоса), підвищують загальну фармакологічну активність на 32% і 42% відповідно і можуть посилювати побічні ефекти. Може бути необхідним зниження дози цилостазолу до 50 мг двічі на добу залежно від індивідуальної ефективності та переносимості.

Прийом 100 мг цилостазолу на 7-й день застосування еритроміцину (помірний інгібітор CYP3A4) 500 мг 3 рази на добу призводило до підвищення AUC цилостазолу до 74 %, яке супроводжувалося зниженням на 24 % AUC його дегідрометаболіту, але з помітним підвищенням -гідроксиметаболіту.

Спільний прийом одноразових доз кетоконазолу (сильний інгібітор CYP3A4) 400 мг і цилостазолу 100 мг призводило до підвищення AUC цилостазолу на 117 %, яке супроводжувалося зниженням на 15 % AUC дегідрометаболіту та підвищенням на 87 % AUC 4 загальну фармакологічну активність на 32% порівняно з монотерапією цилостазолом.

Застосування 100 мг цилостазолу двічі на добу з дилтіаземом (інгібітор CYP3A4) 180 мг 1 раз на добу призводило до підвищення AUC цилостазолу на 44%. Спільний прийом не впливав на експозицію дегідрометаболіту, але підвищував AUC 4'-трансгідроксиметаболіту на 40%. У пацієнтів спільний прийом з дилтіаземом спричиняв підвищення AUC цилостазолу на 53%.

Прийом одноразової дози 100 мг цилостазолу з 240 мл грейпфрутового соку (інгібітор кишкового CYP3A4) не чинив помітного ефекту на фармакокінетику цилостазолу.

Одноразовий прийом 100 мг цилостазолу на 7-й день застосування омепразолу (інгібітор CYP2C19) 40 мг 1 раз на добу підвищував AUC цилостазолу до 26 %, що супроводжувалося підвищенням на 69 % AUC дегідрометаболіту та зниженням на 31 % AUC 4 що у результаті підвищувало загальну фармакологічну активність на 42 % проти монотерапією цилостазолом.

Субстрати ферменту цитохрому Р 450. Було відмічено підвищення цилостазолом AUC ловастатину (чутливий субстрат CYP3A4) та його β-гідроксикислоти до 70 %. Необхідно бути обережними при сумісному прийомі цилостазолу з субстратами CYP3A4 з вузьким терапевтичним індексом (наприклад цизаприд, галофантрин, пімозид, похідні ріжків). Необхідна обережність у разі спільного прийому із симвастатином.

Індуктори ферменту цитохром Р 450. Вплив індукторів CYP3A4 та CYP2C19 (таких як карбамазепін, фенітоїн, рифампіцин та препарати звіробою) на фармакокінетику цилостазолу не було досліджено. Теоретично антитромботична дія може змінюватися, тому необхідно проводити моніторинг у разі застосування цилостазолу з індукторами Р450.

Під час досліджень тютюнопаління (що індукує CYP1A2) знижувало концентрацію цилостазолу у плазмі на 18 %.

Особливості застосування

Пацієнтів необхідно попередити про необхідність звернення до лікаря у разі виникнення кровотеч чи синців під час терапії. У разі виникнення очних кровотеч прийом цилостазолу слід припинити.

Так як лікарський засіб здатний пригнічувати агрегацію тромбоцитів, підвищується ризик кровотеч під час хірургічних втручань (включаючи незначні втручання, наприклад, видалення зуба). Якщо пацієнту необхідно провести хірургічне втручання та антиагрегаційний ефект є небажаним, прийом цилостазолу слід припинити за 5 днів до операції.

Надходили поодинокі повідомлення про гематологічні відхилення, включаючи тромбоцитопенію, лейкопенію, агранулоцитоз, панцитопенію та апластичну анемію. Більшість пацієнтів одужували після припинення прийому цилостазолу. Тим не менш, кілька випадків панцитопенії та апластичної анемії мали летальний кінець.

Пацієнтів слід попередити про необхідність негайно повідомляти про будь-які ознаки, які можуть свідчити про ранній розвиток патологічних змін крові, таких як гіпертермія та біль у горлі. Необхідно провести повний аналіз крові, якщо є підозри на інфекцію або мають місце будь-які інші клінічні ознаки патологічних змін крові. Прийом цилостазолу слід припинити, якщо є клінічні чи лабораторні докази патологічних змін крові.

Необхідна обережність при сумісному застосуванні цилостазолу з інгібіторами або індукторами CYP 3A4, CYP 2C19 або субстратами CYP 3A4.

Необхідно обережно призначати лікарський засіб пацієнтам з передсердною або шлуночковою ектопією, фібриляцією або тріпотінням передсердь.

Необхідна обережність при сумісному прийомі цилостазолу з будь-якими іншими засобами, які можуть знижувати артеріальний тиск, оскільки існує ризик адитивного гіпотензивного ефекту з рефлекторною тахікардією.

Слід бути обережними при призначенні цилостазолу з будь-якими іншими антитромботичними засобами.

Ефект гальмування нападу інсульту, який виявляє цей препарат, не досліджувався при асимптоматичному ішемічному інсульті.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Відсутні підтверджені дані щодо застосування цилостазолу вагітним, потенційний ризик невідомий. Лікарський засіб не застосовувати вагітним.

Цилостазол може проникати у грудне молоко, точні дані відсутні. З огляду на можливий негативний вплив на новонароджених застосування лікарського засобу в період годування груддю не рекомендується.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом чи іншими механізмами.

Слід бути обережним, оскільки при прийомі лікарського засобу можливе запаморочення.

Спосіб застосування та дози

Рекомендована доза лікарського засобу – по 100 мг 2 рази на добу. Таблетки приймати за 30 хвилин до їди або через 2 години після прийому їжі вранці та ввечері.

Прийом лікарського засобу під час їжі може підвищувати його максимальні концентрації у плазмі, що збільшує ризик побічних реакцій. Значне покращення стану пацієнтів спостерігається після прийому препарату протягом 16-24 тижнів, іноді поліпшення відзначали вже після 4-12 тижнів терапії. Якщо протягом шести місяців лікування не було ефективним, лікар повинен призначити іншу терапію.

Зменшення дози до 50 мг двічі на добу рекомендується для пацієнтів, які отримують препарати, які сильно інгібують CYP3A4, наприклад, деякі макроліди, азольні фунгіциди, інгібітори протеази, або препарати, які сильно інгібують CYP2C19, наприклад, омепразол (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»). засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти з нирковою недостатністю. Для пацієнтів з кліренсом креатиніну > 25 мл/хв спеціальна корекція дози препарату не потрібна. Цилостазол протипоказаний пацієнтам із кліренсом креатиніну ≤ 25 мл/хв.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Для пацієнтів із легкою формою захворювання печінки спеціальна корекція дози не потрібна. Відсутні дані щодо пацієнтів з помірною або тяжкою печінковою недостатністю. Оскільки цилостазол активно метаболізується ферментами печінки, він протипоказаний пацієнтам з помірною або тяжкою печінковою недостатністю.

Пацієнти похилого віку. Немає потреби у корекції дози для цієї категорії пацієнтів.

Діти. Лікарський засіб не рекомендується призначати дітям через відсутність даних щодо безпеки та ефективності застосування.

Передозування

Інформація щодо гострого передозування обмежена. Можливі сильний головний біль, діарея, тахікардія та серцеві аритмії. За пацієнтами необхідно спостерігати та проводити підтримуючу терапію. Необхідно випорожнення шлунка за допомогою індукції блювання або промивання.

Побічні реакції

При застосуванні цилостазолу іноді можуть виникнути небажані ефекти, наведені нижче.

З боку кровоносної та лімфатичної систем: синці; анемія; подовжений час кровотечі, тромбоцитоз; поодинокі – схильність до кровотечі, тромбоцитопенія, гранулоцитопенія, агранулоцитоз, лейкопенія, панцитопенія, апластична анемія.

З боку імунної системи: Алергічні реакції.

З боку травної системи та метаболізму: набряк (периферичний або набряк обличчя); гіперглікемія, цукровий діабет; анорексія.

Порушення з боку психічної системи: тривожність.

Порушення з боку нервової системи: головний біль; запаморочення; безсоння, незвичайні сновидіння; парез, гіпестезія.

Порушення з боку органів зору: кон'юнктивіт.

З боку органів слуху: шум у вухах.

З боку серцево-судинної системи: серцебиття, тахікардія, стенокардія, аритмія, шлуночкові екстрасистоли; інфаркт міокарда, фібриляція передсердь, застійна серцева недостатність, надшлуночкова тахікардія, шлуночкова тахікардія, непритомність, очні крововиливи, носові кровотечі, шлунково-кишкові кровотечі, невизначені кровотечі; припливи, гіпертензія, гіпотензія, мозкові крововиливи, легеневі крововиливи, м'язові крововиливи, крововиливи в дихальних шляхах, підшкірні крововиливи.

З боку дихальних шляхів: риніт, фарингіт; диспное, пневмонія, кашель; інтерстиційна пневмонія.

З боку шлунково-кишкового тракту: діарея; порушення випорожнення; нудота, блювання, диспепсія, метеоризм, біль у животі; гастрит.

Порушення з боку гепатобіліарної системи: гепатит, порушення функції печінки, жовтяниця.

З боку шкіри та підшкірних тканин: висипання, свербіж; екзема, синдром Стівенса - Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, кропив'янка.

З боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини: міалгія.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: ниркова недостатність, порушення функції нирок; гематурія, півлакіурія.

Загальні розлади: біль у грудях, астенія; озноб, гіпертермія, нездужання, біль.

Лабораторні дослідження: підвищення рівнів сечової кислоти, сечовини у крові, креатиніну.

Почастішання випадків серцебиття та периферичних набряків спостерігалося, якщо цілостазол застосовувати спільно з іншими вазодилататорами, які можуть викликати рефлекторну тахікардію, наприклад, з дигідропіридиновими блокаторами кальцієвих каналів.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці за температури не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 10 таблеток у блістері; по 3 або 6 блістерів у пачці.

Категорія відпустки. За рецептом.