Ранекса таблетки 1 г №60

Таблетки пролонгованої дії, покриті плівковою оболонкою блідо-жовтого кольору, двоопуклі, овальної форми, з тисненням "1000" або "GSI 1000" на одній стороні.

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна - 141.34 мг, сополімер метакрилової кислоти та етилакрилату (1:1) - 133.34 мг, гіпромелоза - 26.66 мг, магнію стеарат - 26.66 мг, натрію гідроксид - 5.334

Склад оболонки: опадрай II жовтий 33G92144 (тріацетин - 2.4 мг, гіпромеллоза 6cP - 16 мг, лактози моногідрат - 8.4 мг, макрогол 3350 - 3.2 мг, титану діоксид - 9.19 мг, фарба заліза 0, фарба заліза 0. (Слідові кількості)).

Антиангінальний препарат. Ранолазин є інгібітором пізнього струму іонів натрію клітини міокарда. Зниження внутрішньоклітинного накопичення натрію веде до зменшення надлишку внутрішньоклітинних іонів кальцію. Це зменшує внутрішньоклітинний іонний дисбаланс при ішемії. Зниження надлишку внутрішньоклітинного кальцію сприяє розслабленню міокарда і, таким чином, знижує діастолічну напругу стінки шлуночків. Клінічним свідченням гальмування пізнього натрієвого струму під дією ранолазину служить значне скорочення інтервалу QT _c (QT _c — кориговане значення QT з урахуванням ЧСС) та позитивний вплив на діастолічне розслаблення, виявлене у відкритому дослідженні за участю пацієнтів із синдромом подовженого інтервалу QT (па -3, що мають мутації гена SCN5A KPQ). Ці ефекти препарату не залежать від змін ЧСС, артеріального тиску або від ступеня розширення судин.

При застосуванні ранолазину достовірно знижуються частота розвитку нападів стенокардії на тиждень та споживання нітрогліцерину короткої дії порівняно з плацебо, незалежно від статі пацієнтів. Під час лікування розвиток толерантності до ранолазину не відбувається. Після різкого припинення прийому препарату частота розвитку нападів стенокардії не збільшується.

Ранолазин має значну перевагу в порівнянні з плацебо у збільшенні часу до виникнення нападу стенокардії та до появи депресії сегмента ST на 1 мм при прийомі дози 500-1000 мг 2 рази на добу. Препарат значно покращує переносимість фізичних навантажень. Для ранолазина зафіксована залежність "доза-ефект": при прийомі у вищій дозі антиангінальний ефект був вищим, ніж при прийомі в більш низькій дозі.

При додаванні ранолазину (по 1500 мг або 2000 мг на добу, розділені на 2 прийоми, порівняно з плацебо протягом 12 тижнів) до лікування атенололом 50 мг на добу, або амлодипіном 5 мг на добу, або дилтіаземом 180 мг на добу, доведена ефективність препарату Ранекса , що перевищує плацебо щодо тривалості виконуваних фізичних навантажень для обох досліджуваних доз препарату (на 24 сек більше порівняно з плацебо). Однак відмінностей у тривалості фізичних навантажень, що переносяться між двома дозами препарату Ранекса не відмічено.

Ефекти, що виявляються при ЕКГ: у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Ранекса , відзначалися, що залежить від дози та концентрації препарату в плазмі крові, подовження інтервалу QT _c (близько 6 мс при прийомі 1000 мг 2 рази на добу), зниження амплітуди зубця Т і, в деяких випадках, двогорбі зубці Т. Показники ЕКГ у пацієнтів, які приймають ранолазин, є результатом як інгібування препаратом швидкості швидко випрямляючого калієвого струму, що подовжує шлуночковий потенціал дії, так і пригнічення пізнього натрієвого струму, що вкорочує шлуночковий потенціал дії. Популяційний аналіз показав, що застосування ранолазину як у пацієнтів із стабільною стенокардією, так і у здорових добровольців призводить до подовження QT _c щодо вихідного рівня в середньому на 2.4 мс при концентрації ранолазину у плазмі 1000 нг/мл. У разі наявності у пацієнтів клінічно значущої печінкової недостатності швидкість подовження QT _c була вищою.

У пацієнтів, які отримували ранолазин, відзначено достовірно меншу частоту виникнення аритмій порівняно з плацебо, включаючи шлуночкову тахікардію типу "пірует" ≥8 скорочень на 1 епізод.

Вплив на гемодинаміку у пацієнтів, які отримували лікування ранолазином у вигляді монотерапії або у комбінації з іншими антиангінальними засобами, відмічено незначне ушкодження ЧСС (<2 уд/хв) та зниження систолічного АТ (<3 мм рт.ст.).

Всмоктування

Після прийому ранолазину внутрішньо С _mах ранолазину в плазмі крові, як правило, досягається через 2-6 год. Середня абсолютна біодоступність ранолазину після прийому препарату внутрішньо становить 35-50%, з високим ступенем індивідуальної варіабельності. При підвищенні дози від 500 до 1000 мг 2 рази на добу спостерігається 2.5-3-кратне збільшення AUC у рівноважному стані. При прийомі ранолазину 2 рази/сут _Css зазвичай досягається протягом 3 днів. У здорових добровольців C _ss max становить приблизно 1770 нг/мл, AUC _0-12 у рівноважному стані в середньому становить 13 700 нг×ч/мл після прийому препарату по 500 мг 2 рази на добу. Прийом їжі не впливає на швидкість та повноту всмоктування ранолазину.

Розподіл

Приблизно 62% ранолазину зв'язується з білками плазми крові, переважно з альфа-1 кислими глікопротеїнами, і незначно з альбуміном. Середній V _ss становить близько 180 л.

Метаболізм

Ранолазин піддається швидкому та практично повному метаболізму в печінці. Найбільш важливими шляхами метаболізму ранолазину є О-деметилювання та N-деалкілування. Ранолазин метаболізується переважно ізоферментом CYP3A4, а також ізоферментом CYP2D6. При прийомі по 500 мг 2 рази на добу у людей з недостатньою активністю ізоферменту CYP2D6 показник AUC перевищує аналогічну величину для людей з нормальною швидкістю метаболізму на 62%.

Аналогічна різниця для дози 1000 мг двічі на добу склала 25%.

Виведення

У незміненому вигляді із сечею та калом виділяється менше 5% від прийнятої дози ранолазину. Кліренс ранолазину залежить від дози, знижуючись при її підвищенні. T _1/2 ранолазина у рівноважному стані після прийому внутрішньо становить близько 7 год.

Фармакокінетика в особливих клінічних випадках

При хронічній серцевій недостатності (III-IV функціональні класи за класифікацією NYHA ) відбувається підвищення концентрації ранолазину в плазмі приблизно в 1.3 рази.

У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого, середнього та тяжкого ступеня тяжкості, порівняно з добровольцями з нормальною нирковою функцією, показник AUC ранолазину був у середньому в 1.7-2 рази вищим. Було відзначено значну індивідуальну варіабельність величини AUC у добровольців з нирковою недостатністю. AUC фармакологічно активних метаболітів збільшувалась у 5 разів у пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня. Тривалість перебування ранолазину в плазмі збільшується в 1.2 рази у пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (КК 30-60 мл/хв). У пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (КК<30 мл/хв) було виявлено збільшення тривалості перебування ранолазину в плазмі в 1.3-1.8 разів. Оцінка впливу діалізу на фармакокінетику ранолазину не проводилась.

Показник AUC ранолазину не змінюється у пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності, проте підвищується в 1,8 рази у разі печінкової недостатності середнього ступеня тяжкості (7-9 балів за класифікацією Чайлд-П'ю); у таких пацієнтів було більш виражене подовження інтервалу _QTc . Досвід застосування ранолазину у пацієнтів із печінковою недостатністю тяжкого ступеня тяжкості (більше 9 балів за класифікацією Чайлд-П'ю) відсутній.

- Стабільна стенокардія.

Рекомендована початкова доза препарату Ранекса для дорослих становить 500 мг 2 рази на добу. Через 2-4 тижні доза при необхідності може бути збільшена до 1000 мг двічі на добу. Максимальна добова доза становить 2000 мг.

При появі побічних ефектів, викликаних прийомом препарату Ранекса (наприклад, запаморочення, нудота чи блювання), необхідно зменшити разову дозу до 500 мг.

Якщо після цього симптоми не зникнуть, застосування препарату має бути припинено.

Для пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю (III-IV функціональні класи за класифікацією NYHA), з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості (КК 30-80 мл/хв), печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості (5-6 балів за класифікацією Чайлд-П'ю) ), а також для пацієнтів з масою тіла менше 60 кг та пацієнтів віком від 75 років рекомендується титрування дози препарату.

Прийом їжі не впливає на біодоступність препарату, тому його можна приймати незалежно від їди. Таблетки слід ковтати повністю, запиваючи достатньою кількістю рідини, не подрібнюючи, не розламуючи і не розжовуючи.

Побічні ефекти, що спостерігаються у пацієнтів, які приймають препарат Ранекса , у більшості випадків характеризуються легким або середнім ступенем виразності та розвиваються зазвичай протягом перших 2 тижнів лікування. Нижче наведено побічні ефекти, для яких було визнано можливий зв'язок із застосуванням препарату Ранекса .

Визначення частоти побічних ефектів: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100), рідко (від ≥1/10 000) до <1/1000) та дуже рідко (<1/10 000).

З боку обміну речовин: нечасто – зниження апетиту, анорексія, дегідратація.

З боку психіки: нечасто – тривога, безсоння, помутніння свідомості, галюцинації; рідко – дезорієнтація.

З боку нервової системи: часто – запаморочення, головний біль; нечасто – загальмованість, непритомність, гіпестезія, сонливість, тремор, постуральне запаморочення; рідко – амнезія, сплутаність свідомості, втрата свідомості, паросмія.

З боку органу зору: нечасто – нечіткість зору, зорові розлади.

З боку органів слуху та лабіринтні порушення: нечасто – вертиго, шум у вухах; рідко – зниження слуху.

З боку серцево-судинної системи: нечасто – приплив крові до обличчя, виражене зниження артеріального тиску; рідко – похолодання кінцівок, ортостатична гіпотензія.

З боку дихальної системи: нечасто – задишка, кашель, носові кровотечі; рідко – відчуття здавлення у горлі.

З боку травної системи: часто – запори, нудота, блювання; нечасто – біль у животі, сухість слизової оболонки порожнини рота, диспепсія, метеоризм, дискомфорт у ділянці шлунка; рідко – панкреатит, ерозивний дуоденіт, гіпостезія порожнини рота.

З боку шкірних покривів та підшкірних тканин: нечасто – свербіж шкіри, гіпергідроз; рідко – алергічний дерматит, кропив'янка, холодний піт, висипання на шкірі, ангіоневротичний набряк.

З боку кістково-м'язової системи: нечасто – біль у кінцівках, м'язові спазми, припухлість суглобів.

З боку сечовидільної системи: нечасто – дизурія, гематурія, хроматурія; рідко – гостра ниркова недостатність.

З боку статевої системи: рідко – еректильна дисфункція.

З боку лабораторних показників: нечасто – підвищення концентрації креатиніну у плазмі крові, підвищення концентрації сечовини у плазмі крові, подовження коригованого інтервалу QT _c , тромбоцитоз та лейкоцитоз, зниження маси тіла; рідко – підвищення активності печінкових ферментів.

Загальні розлади: часто – астенія; нечасто – втома, периферичні набряки.

- ниркова недостатність тяжкого ступеня (КК<30 мл/хв);

- печінкова недостатність середнього (7-9 балів за класифікацією Чайлд-П'ю) або тяжкого (більше 9 балів за класифікацією Чайлд-П'ю) ступеня;

- одночасне застосування з потужними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 (ітраконазол, кетоконазол, позаконазол, інгібітори ВІЛ-протеази, кларитроміцин, телітроміцин, нефазодон);

- одночасне застосування з антиаритмічними засобами класу ІА (наприклад, хінідин) або класу ІІІ (наприклад, дофетилід), крім аміодарону; соталолом;

- дитячий та підлітковий вік до 18 років (ефективність та безпека препарату не встановлені);

- Вагітність;

- Період грудного вигодовування;

- Дефіцит лактази, спадкова непереносимість лактози, синдром глюкозо-галактозної мальабсорбції (тільки для 1000 мг);

- Підвищена чутливість до компонентів препарату.

З обережністю:

- печінкова недостатність легкого ступеня тяжкості (5-6 балів за класифікацією Чайлд-П'ю);

- ниркова недостатність легкого або середнього ступеня тяжкості (КК 30-80 мл/хв);

- Вік старше 75 років;

- Маса тіла менше 60 кг;

- Хронічна серцева недостатність (III-IV функціональні класи за класифікацією NYHA);

синдром уродженого подовженого інтервалу QT в анамнезі, у сімейному анамнезі; діагностований придбаний подовження інтервалу QT;

- Недостатність ізоферменту CYP2D6;

- одночасне застосування з інгібіторами ізоферменту CYP3A4 середньої сили дії (дилтіазем, флуконазол, еритроміцин);

- одночасне застосування з індукторами активності ізоферменту CYP3A4 (рифампіцин, фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін, звіробій продірявлений (Hypericum perforatum);

- одночасне застосування з інгібіторами Р-глікопротеїну (верапаміл, циклоспорин).

У зв'язку з відсутністю даних застосування препарату Ранекса при вагітності та в період грудного вигодовування протипоказано.

Даних про застосування ранолазину у вагітних жінок немає.

Проникнення ранолазину у грудне молоко не досліджувалося.

Протипоказання: печінкова недостатність середнього (7-9 балів за класифікацією Чайлд-П'ю) або тяжкого (більше 9 балів за класифікацією Чайлд-П'ю) ступеня.

Для пацієнтів із печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості (5-6 балів за класифікацією Чайлд-П'ю) рекомендується титрування дози препарату.

Протипоказання: ниркова недостатність тяжкого ступеня (КК<30 мл/хв).

Для пацієнтів з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості (КК 30-80 мл/хв) рекомендується титрування дози препарату.

Протипоказаний у дитячому та підлітковому віці до 18 років.

Препарат Ранекса призначений для постійної терапії.

Для пацієнтів з нирковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості (КК 30-80 мл/хв) рекомендується титрація дози. Препарат Ранекса протипоказаний пацієнтам з нирковою недостатністю тяжкого ступеня тяжкості (КК < 30 мл/хв).

Для пацієнтів із печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості (5-6 балів за класифікацією Чайлд-П'ю) рекомендується титрування дози. Препарат Ранекса протипоказаний пацієнтам із печінковою недостатністю середнього (7-9 балів за класифікацією Чайлд-П'ю) або тяжкого (більше 9 балів за класифікацією Чайлд-П'ю) ступеня тяжкості.

У пацієнтів похилого віку може спостерігатись посилення дії препарату Ранекса. через вікове зниження функції нирок. Відзначається підвищена частота побічних ефектів.

Підбір дози для пацієнтів з масою тіла менше 60 кг має проводитися обережно, т.к. Випадки побічних ефектів у таких пацієнтів спостерігалися частіше.

Хронічна серцева недостатність

Підбір дози для пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю середнього або тяжкого ступеня (III-IV функціонального класу за класифікацією NYHA) слід проводити з обережністю. Необхідно проводити частий моніторинг розвитку побічних ефектів, за необхідності дозу препарату слід зменшити або відмінити лікування.

Подовження інтервалу QT

Популяційний аналіз об'єднаних даних, отриманих при дослідженні пацієнтів та здорових добровольців, показав, що залежність тривалості інтервалу QT _c від концентрації в плазмі може бути оцінена як 2.4 мс на 1000 нг/мл, що приблизно дорівнює підвищенню з 2 до 7 мс для діапазону концентрацій у плазмі крові, що відповідає дозі від 500 до 1000 мг ранолазину, що приймається 2 рази на добу. Отже, необхідно дотримуватись обережності при лікуванні пацієнтів із синдромом вродженого подовження інтервалу QT в анамнезі, наявністю подовження інтервалу QT у сімейному анамнезі, пацієнтів з відомим придбаним подовженням інтервалу QT, а також пацієнтів, які отримують лікування препаратами, що впливають на інтервал QT.

Недостатня активність ізоферменту CYP2D6

Ризик збільшення частоти виникнення побічних ефектів у зазначених групах підвищується у пацієнтів із недостатньою активністю ізоферменту CYP2D6 (пацієнти з "повільним" метаболізмом) порівняно з пацієнтами з нормальною здатністю до метаболізації ізоферменту CYP2D6 (пацієнти з "швидким" метаболізмом). Запобіжні заходи розроблені з урахуванням ризику для пацієнтів з "повільним" метаболізмом ізоферменту CYP2D6 і є необхідними у разі, якщо статус метаболізму ізоферменту CYP2D6 невідомий. Для пацієнтів з "швидким" метаболізмом ізоферменту CYP2D6 немає необхідності в таких запобіжних заходах. У пацієнтів з виявленим (наприклад, шляхом генотипування) або відомим раніше інтенсивним статусом метаболізму ізоферменту CYP2D6 препарат Ранекса повинен застосовуватися з обережністю у випадку, якщо у пацієнта є поєднання кількох перелічених вище факторів ризику.

Вплив на здатність до керування транспортними засобами та механізмами

Досліджень про вплив ранолазину на здатність до керування транспортними засобами та управління механізмами не проводилося. Враховуючи можливість розвитку таких побічних ефектів як запаморочення, нечіткість зору, сплутаність свідомості та галюцинації, слід бути обережними при керуванні транспортними засобами та механізмами, а також при заняттях потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.

Симптоми: запаморочення, нудота та блювання, диплопія, загальмованість, непритомність. Симптоми можуть наростати зі збільшенням дози.

Лікування: проведення симптоматичної терапії. Протягом 30 хв після прийому препарату можна вжити заходів щодо запобігання його всмоктування із ШКТ (промивання шлунка, застосування активованого вугілля). Гемодіаліз малоефективний.

Одночасне застосування протипоказане

Потужні інгібітори ізоферменту CYP3A4

Ранолазин є субстратом цитохрому CYP3A4. Одночасне застосування з інгібіторами активності ізоферменту CYP3A4 підвищує концентрацію ранолазину у плазмі. З підвищенням концентрації препарату в плазмі також можуть посилюватися потенційні дозозалежні побічні ефекти (наприклад, нудота, запаморочення). Одночасне лікування кетоконазолом 200 мг 2 рази на добу збільшує AUC ранолазину у 3-3.9 разів.

Одночасне застосування ранолазину та потужних інгібіторів ізоферменту CYP3A4 (наприклад, ітраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, інгібітори ВІЛ-протеази, кларитроміцин, телитроміцин. нефазодон) протипоказано.

Грейпфрутовий сік є також потужним інгібітором ізоферменту CYP3A4.

Одночасне застосування з обережністю

Інгібітори ізоферменту CYP3A4 середньої сили дії

Ділтіазем (180-360 мг 1 раз на добу), інгібітор ізоферменту CYP3A4 середньої сили дії, викликає залежно від дози підвищення середнього значення _Css ранолазину в плазмі в 1.5-2.4 разів. Для пацієнтів, які отримують дилтіазем та інші інгібітори ізоферменту CYP3A4 середньої сили дії (наприклад, еритроміцин, флуконазол), рекомендується титрація дози ранолазину. Може виявитися необхідним зниження дози ранолазину.

Індуктори активності ізоферменту CYP3A4

Одночасне застосування ранолазину з індукторами активності ізоферменту CYP3A4 (рифампіцин, фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін, звіробій продірявлений (Hypericum perforatum)) може призвести до зниження ефективності препарату. Наприклад, рифампіцин (600 мг 1 раз на добу) знижує _Css ранолазину в плазмі приблизно на 95%. Тому не слід розпочинати застосування ранолазину у пацієнтів, які отримують лікування індукторами ізоферменту CYP3A4.

Інгібітори Р-глікопротеїну

Ранолазин є субстратом Р-глікопротеїну (P-gp). Інгібітори P-gp (наприклад циклоспорин, верапаміл) підвищують концентрацію ранолазину в плазмі крові. Верапаміл (120 мг 3 рази на добу) підвищує _Css ранолазину в 2.2 рази. Для пацієнтів, які отримують лікування інгібіторами Pgp, рекомендується титрування дози ранолазину. Може виявитися необхідним зниження дози ранолазину. З іншого боку, ранолазин є інгібітором P-gp середньої си