Рибомустин порошок 100 мг №1

Порошок для приготування концентрату для приготування розчину для інфузій білого кольору, ліофілізований, мікрокристалічний.

допоміжні речовини: манітол – 120 мг.

Протипухлинний засіб з біфункціональною алкілуючої активністю. Механізм дії переважно пов'язаний з утворенням перехресних зшивок молекул одноланцюжкової та дволанцюжкової ДНК внаслідок алкілування. Внаслідок цього порушується матрична функція ДНК та її синтез. Існують також дані про те, що бендамустин має додаткові антиметаболічні властивості (ефект пуринового аналога).

Антинеопластичний ефект бендамустину був підтверджений у численних дослідженнях in vitro на різних пухлинних клітинних лініях (рак молочної залози, недрібноклітинний і дрібноклітинний рак легені, рак яєчників і різні види лейкозу, а також рак товстої кишки, меланома, нирковоклітинна мозку) та in vivo – на різних експериментальних моделях пухлин (меланома, рак молочної залози, саркома, лімфома, лейкоз та дрібноклітинний рак легені). Показано відсутність або присутність лише незначною мірою перехресної резистентності у людських пухлинних клітинних лініях з різними механізмами стійкості.

Це частково пояснюється взаємодією з ДНК, яка, порівняно з іншими алкілуючими засобами, триває довше (наприклад, була виявлена лише часткова перехресна резистентність з іншими алкілуючими засобами, такими як циклофосфамід, кармустин або цисплатин). Крім того, у клінічних дослідженнях було виявлено, що не існує повної перехресної резистентності між бендамустином та антрациклінами або алкілатами.

Після одноразової 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії бендамустину в дозі 120 мг/м 2 поверхні тіла T _1/2 в бета-фазі становить 28.3 хв. V _d при 30-хвилинній внутрішньовенній інфузії становить 19.3 л, при подальшому систематичному введенні та досягненні рівноважної концентрації V _d становить від 15.8 до 20.5 л. У системному кровотоку бендамустин активно зв'язується з білками плазми (> 95%), головним чином з альбуміном. Здатність бендамустину до зв'язування з білками плазми крові не порушується при низьких концентраціях альбуміну в плазмі крові, у пацієнтів старше 70 років і при пізніх стадіях пухлин.

Бендамустин метаболізується переважно в печінці головним чином шляхом гідролізу з утворенням моногідрокси- та дигідроксибендамустину. В утворенні гамма-гідроксибендамустину (М3) та N-десметилбендамустину (М4) у печінці задіяний ізофермент СYР1А2 цитохрому Р450. In vitro бендамустин не інгібує СYР1А4, СYР2С9/10, СYР2D6, СYР2Е1 та СYР3А4.

Середнє значення загального кліренсу після 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії препарату 12 суб'єктам у дозі 120 мг/м 2 поверхні тіла склало 639.4 мл/хв. Близько 20% дози препарату екскретувалося нирками протягом 24 год.

Кількість екскретованого з нирками незміненого бендамустину та його метаболітів розташовується в порядку зменшення наступним чином: моногідроксибендамустин > бендамустин > дигідроксибендамустин > окислений метаболіт > N-десметилбендамустин.

З жовчю виводяться переважно полярні метаболіти.

При 30-70% пухлинному ураженні печінки та незначно зниженій функції печінки (сироватковий білірубін <1.2 мг/дл), фармакокінетика не мала значних відмінностей від такої у пацієнтів з нормальною функцією печінки та нирок щодо C _max , T _max , AUC, T _{max /2β} , V _d та виведення.

Фармакокінетичні параметри у пацієнтів із КК > 10 мл/хв, зокрема. перебувають на діалізі, не відрізнялися суттєво від таких у пацієнтів з нормальною функцією нирок щодо _Cmax , _Tmax , AUC, T1 _/2β , _Vd та виведення.

В осіб старше 18 і молодше 84 років фармакокінетичні параметри суттєво не відрізнялися.

Хронічний лімфоцитарний лейкоз (ефективність застосування в терапії першої лінії порівняно з іншими хіміопрепаратами, крім хлорамбуцилу, не була встановлена).

Індолентні неходжкінські лімфоми в монотерапії у пацієнтів, у яких спостерігалося прогресування на фоні або протягом 6 місяців після закінчення терапії з включенням ритуксимабу та комбінованої терапії як терапія 1-ї лінії.

Вводять внутрішньовенно. Дозу встановлюють індивідуально залежно від показань.

З боку системи кровотворення: дуже часто – лейкопенія, нейтропенія, лімфоцитопенія, анемія, тромбоцитопенія; часто – кровотечі; дуже рідко – гемоліз.

З боку травної системи: дуже часто – нудота, блювання, анорексія, запалення слизових оболонок шлунково-кишкового тракту, біль у животі, диспепсія; часто – діарея, запор, гастроезофагеальний рефлюкс, сухість у роті, підвищення активності АЛТ, АСТ, ЛФ, концентрації білірубіну; дуже рідко – геморагічний езофагіт, шлунково-кишкова кровотеча.

З боку серцево-судинної системи: часто – аритмія, тахікардія, зниження артеріального тиску; нечасто – випіт у порожнині перикарда; рідко – гостра судинна недостатність; дуже рідко – інфаркт міокарда, серцево-легенева недостатність, флебіт.

З боку дихальної системи: часто – порушення функції дихання, кашель, задишка, свистяче дихання, назофарингіт; дуже рідко – фіброз легень, первинна атипова пневмонія.

З боку нервової системи: дуже часто – головний біль, запаморочення, безсоння; часто - Порушення смаку, тривожність, депресія; рідко – підвищена сонливість, афонія; дуже рідко – парестезії, периферична сенсорна невропатія, антихолінергічний синдром, атаксія, енцефаліт.

Дерматологічні реакції: дуже часто – алопеція; часто – висипання на шкірі, свербіж шкіри, сухість шкіри, підвищена нічна пітливість, гіпергідроз; дуже рідко – еритема, дерматит, свербіж, макуло-папульозний висип.

З боку кістково-м'язової системи: дуже часто – біль у спині; часто – артралгія, біль у кінцівках, біль у кістках.

Алергічні реакції: часто – реакції гіперчутливості (алергічний дерматит, кропив'янка); рідко – анафілактичні/анафілактоїдні реакції; дуже рідко – анафілактичний шок.

Порушення з боку статевої системи: часто – аменорея; дуже рідко – безпліддя.

Місцеві реакції: часто – біль у місці ін'єкції, еритема; рідко – некроз оточуючих тканин.

Інші: дуже часто – підвищення температури тіла, озноб, посилення болю, слабкість, підвищена втома, зниження маси тіла, дегідратація, приєднання вторинних інфекцій, гіперурикемія; часто – периферичні набряки, гіпокаліємія; рідко – сепсис; дуже рідко – синдром лізису пухлини.

При аналізі даних безпеки залежно від статі чи раси був виявлено клінічно значимих відмінностей.

Помірна та виражена печінкова недостатність, жовтяниця, кількість нейтрофілів менше 1500/мкл та/або тромбоцитів менше 75 000/мкл, хірургічні втручання менш ніж за 30 днів до початку терапії, інфекції, що особливо супроводжуються лейкоцитопенією, дитячий вік, вагітність вигодовування), підвищена чутливість до бендамустину.

Протипоказане застосування при вагітності та в період лактації (грудного вигодовування).

Бендамустин має тератогенну та мутагенну дію. Пацієнтам на фоні терапії та як мінімум протягом 6 місяців після його закінчення слід використовувати надійні методи контрацепції. Чоловікам рекомендується вдатися до кріоконсервації сперми до початку лікування через ризик безпліддя, зумовлений застосуванням бендамустину.

Протипоказаний при помірній та вираженій печінковій недостатності, жовтяниці.

З обережністю слід застосовувати у пацієнтів із легкою печінковою недостатністю.

З обережністю слід застосовувати у пацієнтів з легкою печінковою недостатністю при порушеннях функції нирок.

Пацієнти з наявністю в анамнезі серйозних кардіологічних захворювань (інфаркт міокарда, епізоди ішемії, аритмія) потребують ретельного моніторингу водно-електролітного балансу, особливо калію, та контролю ЕКГ у процесі терапії бендамустином.

Лікування бендамустином слід проводити під наглядом лікаря, який має досвід роботи з протипухлинними препаратами.

На тлі терапії слід регулярно, як мінімум 1 раз на тиждень контролювати показники периферичної крові та показники активності печінкових ферментів. Зниження лейкоцитів, нейтрофілів та тромбоцитів, як правило, спостерігається на 14-20 день, відновлення - через 3-5 тижнів.

При використанні бендамустину відмічено зміну функції нирок, тому під час лікування необхідно забезпечити ретельний моніторинг функції нирок.

При попаданні на шкіру та слизові оболонки необхідно промити їх водою з милом.

Активні метаболіти бендамустину, гамма-гідроксибендамустин (М3) та N-десметил-бендамустин (М4) утворюються під дією CYP1A2. Інгібітори CYP1A2 (наприклад, флувоксамін, ципрофлоксацин) потенційно можуть збільшити концентрацію бендамустину та зменшити концентрацію активних метаболітів у плазмі крові. Індуктори CYP1A2 (наприклад, омепразол, куріння) потенційно можуть зменшити плазмові концентрації бендамустину та збільшити концентрацію його активних метаболітів у плазмі крові. Потрібна обережність при одночасному застосуванні інгібіторів або індукторів CYP1A2 або розглянути можливість альтернативного лікування.

Бендамустин у комбінації з іншими мієлосупресивними препаратами посилює ефект пригнічення кісткового мозку та токсичні властивості. Як і інші цитостатики, бендамустин пригнічує вироблення антитіл, посилюючи ризик інфекції при вакцинації.