Роаккутан капсули 20 мг №30

Капсули одна половина коричнево-червоного кольору, інша половина біла, непрозорі, овальні, з написом на поверхні чорним чорнилом "ROA 20"; вміст капсул – однорідна суспензія від жовтого до темно-жовтого кольору.

Допоміжні речовини: соєвих бобів олія - 215.84 мг, віск бджолиний жовтий - 15.36 мг, соєвих бобів олія гідрогенізована - 15.36 мг, соєвих бобів олія частково гідрогенізована - 61.44 мг.

Склад оболонки капсули: гліцерол 85% - 49.835 мг, желатин - 120.66 мг, Каріон 83 (крохмаль картопляний гідролізований, манітол, сорбітол) - 12.86 мг, барвник заліза оксид червоний (E172) - 0.195 мг. .
Склад чорнила: шелак, барвник заліза оксид чорний (E172); допускається використання готового чорнила Opacode Black S-1-27794.

Ретиноїд для системної терапії вугрової хвороби.

Ізотретиноїн - стереоізомер повністю транс-ретиноївої кислоти (третиноїну).

Точний механізм дії Роаккутана ще не з'ясований, проте встановлено, що поліпшення клінічної картини важких форм акне пов'язане з пригніченням активності сальних залоз та підтвердженим гістологічно зменшенням їх розмірів. Крім того, доведено протизапальну дію ізотретиноїну на шкіру.

Гіперкератоз клітин епітелію волосяної цибулини та сальної залози призводить до злущування корнеоцитів у протоку залози та до закупорки останнього кератином та надлишком сального секрету. За цим слідує утворення комедону і, у ряді випадків, приєднання запального процесу. Роаккутан пригнічує проліферацію себоцитів та діє на акне, відновлюючи нормальний процес диференціювання клітин. Шкірне сало – основний субстрат для зростання Propionibacterium acnes, тому зменшення утворення шкірного сала пригнічує бактеріальну колонізацію протоки.

Оскільки кінетика ізотретиноїну та його метаболітів носить лінійний характер, його концентрації у плазмі під час терапії можна передбачити на підставі даних, отриманих після разового прийому. Ця властивість препарату також говорить про те, що він не впливає на активність печінкових ферментів, що беруть участь у метаболізмі лікарських засобів.

Всмоктування

Всмоктування ізотретиноїну із шлунково-кишкового тракту коливається. Абсолютна біодоступність ізотретиноїну не визначалася, оскільки форми випуску препарату для внутрішньовенного застосування людина не має. Однак, екстраполювання даних, отриманих в експерименті на собаках, дозволяє припускати досить низьку та варіабельну системну біодоступність. У хворих з акне максимальні концентрації в плазмі (C _max ) у рівноважному стані після прийому 80 мг ізотретиноїну натще становили 310 нг/мл (діапазон 188-473 нг/мл) і досягалися через 2-4 години. Концентрації ізотретиноїну в плазмі приблизно в 1.7 разів вищі за концентрації в крові, внаслідок поганого проникнення ізотретиноїну в еритроцити.

Прийом ізотретиноїну з їжею збільшує біодоступність у 2 рази порівняно з прийомом натще.

Розподіл

Ізотретиноїн високою мірою (99.9%) зв'язується з білками плазми, головним чином, з альбумінами, тому в широкому діапазоні терапевтичних концентрацій вміст вільної (фармакологічно активної) фракції препарату становить менше 0.1% його загальної кількості.

Обсяг розподілу ізотретиноїну у людини не визначався, оскільки лікарської форми для внутрішньовенного введення немає.

Рівноважні концентрації ізотретиноїну в крові (C _{ss min} ) у хворих з важкими акне, які приймали по 40 мг 2 рази на добу, коливалися від 120 до 200 нг/мл.

Концентрації 4-оксо-ізотретиноїну у цих хворих у 2.5 рази перевищували такі ізотретиноїни. Даних про проникнення ізотретиноїну у тканини у людини недостатньо. Концентрації ізотретиноїну в епідермісі вдвічі нижчі, ніж у сироватці.

Метаболізм

Після прийому внутрішньо в плазмі виявляються три основні метаболіти: 4-оксо-ізотретиноїн, третиноїн (повністю транс-ретиноєва кислота) і 4-оксо-ретиноїн. Головним метаболітом є 4-оксо-ізотретиноїн, плазмові концентрації якого у рівноважному стані у 2.5 рази вищі, ніж концентрації вихідного препарату. Виявлено й менш значущі метаболіти, що включають також глюкуроніди, проте встановлена структура не всіх метаболітів.

Метаболіти ізотретиноїну мають біологічну активність, підтверджену в декількох лабораторних тестах. Таким чином, клінічні ефекти препарату у хворих можуть бути результатом фармакологічної активності ізотретиноїну та його метаболітів.

Оскільки in vivo ізотретиноїн та третиноїн (повністю транс-ретиноїва кислота) оборотно перетворюються один на одного, метаболізм третиноїну пов'язаний з метаболізмом ізотретиноїну. 20-30% дози ізотретиноїну метаболізується шляхом ізомеризації.

У фармакокінетиці ізотретиноїну у людини істотну роль може відігравати ентерогепатична циркуляція.

Дослідження метаболізму in vitro показали, що у перетворенні ізотретиноїну на 4-оксо-ізотретиноїн та третиноїн беруть участь кілька ферментів CYP. Очевидно, жодна з ізоформ у своїй не грає домінуючої ролі. Роаккутан та його метаболіти не мають істотного впливу на активність ферментів системи CYP.

Виведення

Після прийому внутрішньо радіоактивно міченого ізотретиноїну в сечі та калі виявляється приблизно однакова кількість. Період напіввиведення термінальної фази для незміненого препарату у хворих з акне становить у середньому 19 годин. Період напіввиведення термінальної фази для 4-оксо-ізотретиноїну, мабуть, більший і дорівнює, в середньому, 29 годин.

Ізотретиноїн відноситься до природних (фізіологічних) ретиноїдів. Ендогенні концентрації ретиноїдів відновлюються приблизно через 2 тижні після закінчення прийому Роаккутану.

Фармакокінетика в особливих клінічних випадках

Оскільки ізотретиноїн протипоказаний у разі порушення функції печінки, дані про фармакокінетику препарату у цієї групи хворих обмежені.

Ниркова недостатність не впливає на фармакокінетику ізотретиноїну.

- Тяжкі форми акне (вузликово-кістозні, конглобатні акне або акне з ризиком утворення рубців);

- Акне, що не піддаються іншим видам терапії.

Всередину, під час їжі один чи двічі на день.

Терапевтична ефективність Роаккутану та його побічні дії залежать від дози та варіюють у різних хворих. Це диктує необхідність індивідуального підбору дози під час лікування.

Лікування Роаккутан слід починати з дози 0.5 мг/кг маси тіла/добу. Більшість хворих доза коливається від 0.5 до 1.0 мг/кг маси тіла на добу. Хворим з дуже важкими формами захворювання або з акне тулуба можуть знадобитися вищі добові дози - до 2.0 мг/кг/сут. Доведено, що частота ремісії та профілактика рецидивів є оптимальними при використанні курсової дози 120 -150 мг/кг (на курс лікування), тому тривалість терапії у конкретних хворих змінюється залежно від добової дози. Повної ремісії акне часто вдається досягти за 16-24 тижні лікування. У хворих, які дуже погано переносять рекомендовану дозу, лікування можна продовжити в меншій дозі, проте проводити його довше.

У більшості хворих на акне повністю зникають після одноразового курсу лікування. При явному рецидиві показаний повторний курс лікування Роаккутаном у тій же добовій та курсовій дозі, як і перший. Оскільки поліпшення може тривати до 8 тижнів після відміни препарату, повторний курс слід призначати не раніше закінчення цього терміну.

Дозування в особливих випадках

У хворих з тяжкою нирковою недостатністю лікування слід починати з меншої дози (наприклад, 10 мг/добу) і далі збільшувати до 1 мг/кг/добу або максимально переносимою.

Більшість побічних дій Роаккутана залежить від дози. Як правило, при призначенні рекомендованих доз співвідношення користі та ризику, враховуючи тяжкість захворювання, є прийнятним для хворого. Зазвичай побічні дії мають оборотний характер після корекції дози або відміни препарату, але деякі можуть зберігатися після припинення лікування.

З боку ЦНС та психічної сфери: порушення поведінки, депресія, головний біль, підвищення внутрішньочерепного тиску (псевдопухлина головного мозку: головний біль, нудота, блювання, порушення зору, набряк зорового нерва), судомні напади.

З боку органів чуття: окремі випадки порушення гостроти зору, світлобоязнь, порушення темнової адаптації (зниження гостроти сутінкового зору); як прояв внутрішньочерепної гіпертензії); порушення слуху певних звукових частотах.

З боку системи травлення: нудота, діарея, запальні захворювання кишечника (коліт, ілеїт), кровотечі; панкреатит (особливо при супутній гіпертригліцеридемії вище 800 мг/дл). Описано рідкісні випадки панкреатиту з фатальним результатом. Транзиторне та оборотне підвищення активності печінкових трансаміназ, окремі випадки гепатиту. У багатьох цих випадках зміни не виходили за межі норми та поверталися до вихідних показників у процесі лікування, однак у деяких ситуаціях виникала необхідність зменшити дозу або скасувати Роаккутан.

З боку системи кровотворення: анемія, зниження гематокриту, лейкопенія, нейтропенія, збільшення чи зменшення кількості тромбоцитів, прискорення ШОЕ.

З боку дихальної системи: рідко – бронхоспазм (частіше у хворих на бронхіальну астму в анамнезі).

З боку кістково-м'язової системи: біль у м'язах з підвищенням рівня КФК у сироватці або без нього, біль у суглобах, гіперостоз, артрит, звапніння зв'язок та сухожиль, інші зміни кісток, тендиніти.

Дерматологічні реакції: висипання, свербіж, еритема обличчя/дерматит, пітливість, піогенна гранульома, пароніхії, оніходистрофії, посилене розростання грануляційної тканини, стійке стоншування волосся, оборотне випадання волосся, фульмінантні форми акне, гірсутизм, гіперпігментація, фото. На початку лікування може відбуватися загострення акне, що зберігається кілька тижнів.

Ефекти, зумовлені гіпервітамінозом А: сухість шкіри, слизових оболонок, у т.ч. губ (хейліт), носової порожнини (кровотечі), гортаноглотки (охриплість голосу), око (кон'юнктивіт, оборотне помутніння рогівки та непереносимість контактних лінз).

Лабораторні показники: гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, гіперурикемія, зниження рівня ліпопротеїнів високої густини, рідко – гіперглікемія. У ході прийому Роаккутану були зареєстровані випадки вперше виявленого цукрового діабету. У деяких хворих, що особливо займаються інтенсивним фізичним навантаженням, описані окремі випадки підвищення активності КФК у сироватці.

З боку ммунної системи: місцеві або системні інфекції, спричинені грампозитивними збудниками (Staphylococcus aureus).

Інше: лімфаденопатія, гематурія, протеїнурія, васкуліт (гранулематоз Вегенера, алергічний васкуліт), системні реакції гіперчутливості, гломерулонефрит.

Постмаркетингове спостереження

У ході постмаркетингового спостереження при застосуванні Роаккутану описані випадки розвитку тяжких реакцій шкіри, таких як мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (див. також розділ «Особливі вказівки»).

- Печінкова недостатність;

- Гіпервітаміноз А;

- Виражена гіперліпідемія;

- Супутня терапія тетрациклінами;

- Вагітність;

- Період грудного вигодовування;

- Дитячий вік до 12 років;

- Підвищена чутливість до препарату або його компонентів.

З обережністю: депресія в анамнезі, діабет, ожиріння, порушення ліпідного обміну, алкоголізм.

Вагітність – абсолютне протипоказання для терапії Роаккутаном. Якщо вагітність виникає, незважаючи на застереження, під час лікування або протягом місяця після закінчення терапії існує дуже велика небезпека народження дитини з важкими вадами розвитку.

Ізотретиноїн - препарат із сильною тератогенною дією. Якщо вагітність виникає у період, коли жінка перорально приймає изотретиноин (у будь-якій дозі і навіть нетривалий час), існує дуже велика небезпека народження дитини з вадами розвитку.

Роаккутан протипоказаний жінкам дітородного віку, якщо тільки стан жінки не задовольняє всіх нижчеперелічених критеріїв:

— вона повинна страждати на важку форму акне, стійку до звичайних методів лікування;

— вона має напевно розуміти та виконувати вказівки лікаря;

- вона повинна бути поінформована лікарем про небезпеку настання вагітності в ході лікування Роаккутаном, протягом одного місяця після нього та термінової консультації при підозрі на настання вагітності;

— вона має бути попереджена про можливу неефективність засобів контрацепції;

— вона повинна підтвердити, що розуміє суть запобіжних заходів;

- вона повинна розуміти необхідність і безперервно використовувати ефективні методи контрацепції протягом одного місяця до лікування Роаккутаном, під час лікування та протягом місяця після його закінчення (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами"); бажано використовувати одночасно 2 різні способи контрацепції, включаючи бар'єрний;

- у неї має бути отриманий негативний результат достовірного тесту на вагітність у межах 11 днів до початку прийому препарату; тест на вагітність настійно рекомендується проводити щомісяця під час лікування та через 5 тижнів після закінчення терапії;

- вона повинна починати лікування Роаккутаном лише на 2-3 день наступного нормального менструального циклу;

- вона повинна розуміти необхідність обов'язкового відвідування лікаря щомісяця;

- при лікуванні з приводу рецидиву захворювання вона повинна постійно користуватися тими ж ефективними методами контрацепції протягом одного місяця до початку лікування Роаккутаном, під час лікування та протягом місяця після його завершення, а також проходити той самий достовірний тест на вагітність;

— вона повинна повністю розуміти необхідність запобіжних заходів і підтвердити своє розуміння та бажання застосовувати надійні методи контрацепції, які їй пояснив лікар.

Використання протизаплідних засобів за наведеними вище вказівками під час лікування ізотретиноїном слід рекомендувати навіть тим жінкам, які зазвичай не застосовують методів контрацепції через безпліддя (за винятком пацієнток, які перенесли гістеректомію), аменореї або які повідомляють, що не ведуть статеве життя.

Лікар має бути впевнений, що:

— пацієнтка страждає на тяжку форму акне (вузликово-кістозні, конглобатні акне або акне з ризиком утворення рубців); акне, які не піддаються іншим видам терапії;

- Отримано негативний результат достовірного тесту на вагітність до початку прийому препарату, під час терапії і через 5 тижнів після закінчення терапії; дати та результати проведення тесту на вагітність необхідно документувати;

- Пацієнтка використовує не менше 1, переважно 2 ефективних методу контрацепції, включаючи бар'єрний метод, протягом одного місяця до початку лікування Роаккутаном, під час лікування та протягом місяця після його закінчення;

- Пацієнтка здатна розуміти і виконувати всі вищеперелічені вимоги щодо запобігання вагітності;

- Пацієнтка відповідає всім вищепереліченим умовам.

Тест на вагітність

Відповідно до існуючої практики, тест на вагітність з мінімальною чутливістю 25 mME/мл слід проводити в перші 3 дні менструального циклу:

До початку терапії

Для виключення можливої вагітності до початку застосування контрацепції результат та дата початкового тесту на вагітність мають бути зареєстровані лікарем. У пацієнток із нерегулярними менструаціями час проведення тесту на вагітність залежить від сексуальної активності, його слід проводити через 3 тижні після незахищеного статевого акту. Лікар повинен поінформувати пацієнтку про методи контрацепції.

Тест на вагітність проводять у день призначення Роаккутану або за 3 дні до візиту пацієнтки до лікаря. Фахівцю слід реєструвати результати тестування. Препарат може бути призначений тільки пацієнткам, які отримують ефективну контрацепцію не менше 1 місяця до початку терапії Роаккутаном.

Під час терапії

Пацієнтка має відвідувати лікаря кожні 28 днів. Необхідність щомісячного тестування на вагітність визначається у відповідність до місцевої практики та з урахуванням сексуальної активності, що передують порушенням менструального циклу. За наявності показань тест на вагітність проводиться в день візиту або за три дні до візиту до лікаря, результати тесту повинні бути зареєстровані.

Закінчення терапії

Через 5 тижнів після закінчення терапії проводиться тест для виключення вагітності.

Рецепт на Роаккутан жінці здатної до народження дітей може бути виписаний лише на 30 днів лікування, продовження терапії вимагає нового призначення препарату лікарем. Рекомендується тест на вагітність, витяг рецепту та отримання препарату проводити в один день.

Видача Роаккутану в аптеці слід здійснювати лише протягом 7 днів з моменту виписки рецепту.

Щоб допомогти лікарям, фармацевтам та хворим уникнути ризику впливу Роаккутану на плід, компанія-виробник створила «Програму запобігання вагітності», спрямовану на попередження про тератогенність препарату та підкреслення абсолютно обов'язкового використання надійних заходів контрацепції жінками дітородного віку. Програма містить такі матеріали:

для лікарів:

- Посібник для лікаря за призначенням Роаккутана жінкам;

- Форму поінформованої згоди для пацієнтки;

- Форма обліку призначення препарату жінкам.

для пацієнта:

- Інформаційну брошуру для пацієнта;

- Що потрібно знати про контрацепцію.

для фармацевту:

- Посібник для фармацевта з відпустки Роаккутана.

Повну інформацію про тератогенний ризик та суворе дотримання заходів щодо запобігання вагітності необхідно надавати як чоловікам, так і жінкам.

Пацієнтам чоловічої статі

Існуючі дані свідчать про те, що у жінок експозиція препарату, що надійшла з насіння та насіннєвої рідини чоловіків, які приймають Роаккутан, не є достатньою для появи тератогенних ефектів Роаккутану.

Чоловікам слід виключати можливість прийому препарату іншими особами, особливо жінками.

Якщо, незважаючи на вжиті запобіжні заходи, під час лікування Роаккутаном або протягом місяця після його закінчення, вагітність все ж таки настала, існує високий ризик дуже тяжких вад розвитку плода (зокрема, з боку центральної нервової системи, серця та великих кровоносних судин). Крім того, збільшується ризик мимовільних викиднів.

У разі виникнення вагітності терапію Роаккутаном припиняють. Слід обговорити доцільність її збереження з лікарем, який спеціалізується з тератології.

Документально підтверджені важкі вроджені вади розвитку плода у людини, пов'язані з призначенням Роаккутану, у тому числі гідроцефалія, мікроцефалія, вади розвитку мозочка, аномалії зовнішнього вуха (мікротія, звуження або відсутність зовнішнього слухового проходу), мікрофтальмія, серцево- транспозиція магістральних судин, дефекти перегородок), вади розвитку особи (вовча паща), вилочкова залоза, патологія паращитовидних залоз.

Оскільки ізотретиноїн має високу ліпофільність, ймовірно, що він потрапляє в грудне молоко. Через можливі побічні дії Роаккутан не можна призначати матерям, що годують.

Роаккутан повинні призначати тільки лікарі, переважно дерматологи, які мають досвід застосування системних ретиноїдів і знають ризик тератогенності препарату. Пацієнтам як жіночої, так і чоловічої статі необхідно видавати копію брошури з інформацією пацієнта.

Щоб уникнути випадкової дії препарату на організм інших людей, у хворих, які отримують або незадовго до цього (1 місяць) отримували Роаккутан, не можна брати донорську кров.

Рекомендується контролювати функцію печінки та печінкові ферменти до лікування через 1 місяць після його початку, а потім кожні 3 місяці або за показаннями. Відзначено минуще і оборотне збільшення печінкових трансаміназ, здебільшого у межах нормальних значень. Якщо рівень печінкових трансаміназ перевищує норму, необхідно зменшити дозу або відмінити його.

Слід визначати також рівень ліпідів у сироватці натще до лікування через 1 місяць після початку, а потім кожні 3 місяці або за показаннями. Зазвичай концентрації ліпідів нормалізуються після зменшення дози або відміни препарату, а також за дотримання дієти. Необхідно контролювати клінічно значуще підвищення рівня тригліцеридів, оскільки їх підйом понад 800 мг/дл або 9 ммоль/л може супроводжуватися розвитком гострого панкреатиту, можливо з летальним кінцем.При стійкій гіпертригліцеридемії або симптомах панкреатиту Роаккутан слід відмінити.

У поодиноких випадках у хворих, які отримували Роаккутан, описані депресія, психотична симптоматика та дуже рідко – суїцидальні спроби. Хоча їх причинний зв'язок із застосуванням препарату не встановлений, необхідно дотримуватись особливої обережності у хворих з депресією в анамнезі та спостерігати всіх пацієнтів на предмет виникнення депресії під час лікування