Зокор 20 мг №28

Таблетки, вкриті оболонкою жовтувато-коричневого кольору, овальні, гладкі на одній стороні та з гравіюванням "MSD 740" - на іншій.

допоміжні речовини: бутилгідроксіанізол, аскорбінова кислота, лактози моногідрат, лимонна кислота, крохмаль прежелатинізований, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат.

Склад оболонки: метилгідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, діоксид титану, тальк, заліза оксид червоний, заліза оксид жовтий.

Після прийому внутрішньо симвастатин, що є неактивним лактоном, піддається гідролізу в печінці з утворенням активного бета-гідроксикислотного похідного, що є основним метаболітом і володіє високою інгібуючою активністю щодо ГМГ-КоА (3-гідрокси-3-метилглютар) каталізує початкову та найбільш значущу стадію біосинтезу холестерину. Клінічні дослідження продемонстрували ефективність Зокора щодо зниження загального холестерину в плазмі крові (X), ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ), тригліцеридів (ТГ) та ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), а також підвищувати вміст ліпопротеїнів високої щільності (ЛПЗЩ) у пацієнтів гетерозиготної сімейної та несемейної форм гіперхолестеринемії, а також змішаної гіперліпідемії в тих випадках, коли підвищений рівень холестерину є фактором ризику та однієї дієтотерапії недостатньо. Помітний терапевтичний ефект досягався протягом 2 тижнів прийому препарату, максимальний терапевтичний ефект - через 4-6 тижнів після початку лікування. Ефект зберігається під час продовження лікування. При припиненні терапії симвастатином загальний вміст холестерину повертається до початкового рівня, що спостерігався до початку лікування.

Активна форма симвастатину є специфічним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, що каталізує реакцію утворення мевалонату з ГМГ-КоА. Оскільки конверсія ГМГ-КоА в мевалонат є раннім етапом біосинтезу холестерину, вважається, що застосування Зокора не повинно викликати накопичення в організмі потенційно токсичних стеролів. Крім того, ГМГ-КоА також легко метаболізується до ацетил-КоА, який бере участь у багатьох процесах біосинтезу в організмі.

У Скандинавському Дослідженні впливу Симвастатину на Виживання (4S), вплив терапії Зокором на загальну смертність (медіана часу участі пацієнтів 5.4 року) оцінювалося на 4444 пацієнтів з ішемічною хворобою серця (ІХС) та вихідним рівнем загального холестерину 212-359 мг. 8.0 ммоль/л). У цьому багатоцентровому, рандомізованому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні Зокор зменшував ризик загальної смертності на 30%, смертності від ІХС на 42%, частоту нефатальних інфарктів міокарда, підтверджених у лікарняних умовах, на 37%. Зокор також знижував ризик зазнати операцій з відновлення кровотоку (аорто-коронарне шунтування або черезшкірна транслюмінальна коронарна ангіопластика) на 37%. У пацієнтів із цукровим діабетом ризик тяжких коронарних ускладнень був знижений на 55%. Більше того, Зокор значно (на 28%) знижував ризик виникнення смертельних та не смертельних порушень мозкового кровообігу (інсультів та тимчасових порушень мозкового кровообігу).

У 5-річному, мультицентровому, рандомізованому подвійному сліпому, контрольованому плацебо дослідженні із захисту серця (HeartProtectionStudy-HPS) ефективність терапії Зокором була продемонстрована на 20536 пацієнтах з або без гіперліпідемії, які перебувають у групі високого ризику у зв'язку з ІХС і , інсульт, інші судинні захворювання У 33% пацієнтів спостерігався рівень ЛПНГ нижче 116 мг/дл, 25% мали рівень ЛПНГ від 116 мг/дл до 135 мг/дл і у 42% рівень ЛПНГ був вищим за 135 мг/дл.

У цьому дослідженні симвастатин у дозі 40 мг на добу в порівнянні з плацебо знижував ризик загальної смертності на 13%, смертності, пов'язаної з ІХС, на 18%, ризик серйозних коронарних ускладнень (включаючи нефатальний інфаркт міокарда або смерть, пов'язану з ІХС) на 27 %, необхідність оперативних втручань щодо відновлення коронарного кровотоку (включаючи аорто-коронарне шунтування та черезшкірну транслюмінальну ангіопластику), а також периферичного кровотоку та інших видів некоронарної реваскуляризації на 30% та 16% відповідно, на 25% - ризик розвитку інсульт. Частота госпіталізацій щодо серцевої недостатності (СН) знижувалася на 17%. Ризик серйозних коронарних та судинних ускладнень знижувався на 25% у пацієнтів з або без ІХС, включаючи хворих на цукровий діабет та пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями, включаючи порушення периферичного кровообігу. У хворих на цукровий діабет Зокор знижував ризик розвитку серйозних судинних ускладнень на 21%, у т.ч. необхідність проведення операцій з відновлення периферичного кровотоку (хірургічного або ангіопластику), ампутації нижніх кінцівок та виникнення трофічних виразок.

В іншому багатоцентровому, плацебо контрольованому дослідженні за участю 404 пацієнтів з використанням кількісної оцінки коронарного кровотоку при коронарній ангіографії, Зокор уповільнював прогресування коронарного атеросклерозу та розвиток як нових ушкоджень, так і нових тотальних оклюзії, тоді як у пацієнтів, які отримували стандартну терапію протягом 4 років, спостерігалося неухильне прогресування атеросклеротичних ушкоджень коронарних артерій.

Аналіз у підгрупах 2 досліджень, до якого увійшло 147 пацієнтів з гіперхолестеринемією (гіперліпідемія IV типу за класифікацією Фредріксона) показав, що Зокор у дозі від 20 до 80 мг/добу знижує рівень тригліцеридів до 21-39% (у групі плацебо 11-13%), ЛПНГ до 23-35% (у групі плацебо 1-3%), всіх ліпопротеїдів, крім ЛПВЩ, до 26-43% (у групі плацебо до 1-3%) та підвищує ЛПВЩ до 9-14% (у групі плацебо - до 3%).

У 7 пацієнтів з дисбеталіпопротеїнемією (гіперліпідемія III типу за класифікацією Фредріксона), Зокор у дозі 80 мг/день зменшував ЛПНЩ, включаючи ЛПСШ до 51% (у групі плацебо - до 8%) з ЛПДНЩ та ЛПСШ до 60% (у групі плацебо - до 4%).

Метаболізм

Головними активними метаболітами симвастатину в плазмі крові є бетагідроксіацид та його 6'-гідрокси, 6'-гідроксиметил, та 6'-ексометилен похідні. C _max у плазмі крові метаболітів симвастатину досягається через 1.3-2.4 години після прийому однієї дози. Є дані про досягнення C _max симвастатину та його метаболітів у період до 4 год та її повільне зниження через 12 год приблизно на 10%. При прийомі симвастатину у рекомендованих терапевтичних дозах (5-80 мг на добу) зберігається лінійний характер профілю AUС активних метаболітів у загальному кровотоку. Лінійна залежність зберігається у разі підвищення дози до 120 мг.

Симвастатин є неактивним лактоном, який легко гідролізується, перетворюючись на В-гідроксіаксід, L-654,969, потужний інгібітор ГМГ-КоА редуктази. У плазмі крові представлені метаболіт L-654,969 та ще 4 активні метаболіти. Інгібування ГМГ-КоА редуктази лежить в основі всіх фармакокінетичних досліджень метаболітів В-гідроксиаксиду (активних інгібіторів) і, слідуючи основі гідролізу, активних з латентними інгібіторами (всіх інгібіторів). І ті, й інші визначаються в плазмі при призначенні симвастатину.

Всмоктування піддається близько 85% прийнятої внутрішньо дози симвастатину.

Розподіл

Після внутрішнього прийому в печінці визначаються більш високі концентрації симвастатину, ніж в інших тканинах.

Вміст активної форми симвастатину L-654,969 у системному кровотоку становить менше 5% від прийнятої внутрішньо дози, 95% від цієї кількості перебуває у зв'язаному з білками стані. Результатом активного метаболізму симвастатину в печінці (понад 60% у чоловіків) є його низький вміст у загальному кровотоку.

Можливість проникнення симвастатину через гематоенцефалічний бар'єр та гематоплацентарний бар'єр не вивчена.

Виведення

При першому проходженні через печінковий кровотік симвастатин метаболізується з подальшим виведенням препарату та його метаболітів із жовчю.

У дослідженні 100 мг препарату призначалося в капсулах (5 х 20 мг), мічений симвастатин С 14 накопичувався в крові, сечі та фекаліях. Близько 60% міченого препарату було виявлено в калових масах і лише близько 13% – у сечі.

Коефіцієнт варіації AUC у загальному кровотоку не залежить від дози симвастатину. У цьому дослідженні пацієнти приймали внутрішньо таблетки симвастатину в дозах 5, 10, 20, 60, 90 та 120 мг. Їда (в рамках стандартної гіпохолестеринової дієти) відразу після прийому симвастатину не порушує фармакокінетичного профілю препарату. Фармакокінетичні показники прийому разової дози і тривалому лікуванні симвастатином показують, що симвастатин не накопичується в тканинах при тривалому лікуванні. C _max інгібіторів у плазмі досягається протягом 1.3-2.4 год після прийому препарату.

У дослідженні у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс кратинину менше 30 мл/хв) після прийому однієї дози препарату концентрації загальної кількості інгібіторів ГМГ-КоА редуктази у плазмі були приблизно в 2 рази вищими, ніж у здорових добровольців.

У пацієнтів з високим ризиком розвитку ІХС (за наявності гіперліпідемії або без неї), наприклад, у пацієнтів з цукровим діабетом, у пацієнтів з інсультом або іншими цереброваскулярними захворюваннями в анамнезі, у пацієнтів із захворюваннями периферичних судин, або у пацієнтів з ІХС або схильністю до ІХС Зокор показаний для:

- Зниження ризику загальної смертності за рахунок зниження смертності в результаті ІХС;

- Зменшення ризику серйозних судинних та коронарних ускладнень: нефатальний інфаркт міокарда, коронарна смерть, інсульт;

- Операції реваскуляризації;

- зменшення ризику необхідності проведення операцій з відновлення коронарного кровотоку (таких як аорто-коронарне шунтування та черезшкірна транслюмінальна коронарна ангіопластика);

- зменшення ризику необхідності оперативного втручання щодо відновлення периферичного кровотоку та інших видів некоронарної реваскуляризації;

- Зниження ризику госпіталізації у зв'язку з нападами стенокардії.

Гіперхолестеринемія – як доповнення до дієти, коли застосування лише дієти та інших не медикаментозних методів лікування недостатньо, для:

- Зниження підвищеного рівня загального холестерину, холестерину ЛПНГ, тригліцеридів. аполіпопротеїну В (апо В);

- для підвищення холестерину ЛПВЩ у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією, включаючи гетерозиготну сімейну гіперхолестеринемію (гіперліпідемія IIа типу за класифікацією Фредріксона), або змішаною гіперхолестеринемією (гіперліпідемія IIb типу за класифікацією Фредріксона);

- Зниження співвідношення холестерину ЛПНЩ до холестерину ЛПВЩ і загального холестерину до холестерину ЛПВЩ;

- Гіпертригліцеридемія (гіперліпідемія IV типу за класифікацією Фредріксона);

- доповнення до дієти та інших способів лікування хворих з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією для зниження підвищеного рівня загального холестерину, ЛПНГ холестерину та аполіпопротеїну В;

- первинна дисбеталіпопротеїнемія (гіперліпідемія III типу за класифікацією Фредріксона).

У пацієнтів із цукровим діабетом - Зокор знижує ризик розвитку периферичних судинних ускладнень (проведення операцій реваскуляризації, ампутації нижніх кінцівок, виникнення трофічних виразок).

У пацієнтів з ІХС із підвищеним вмістом холестерину, Зокор знижує розвиток коронарного атеросклерозу, включаючи розвиток нових ушкоджень та ускладнень.

До початку лікування препаратом Зокор пацієнту слід призначити стандартну гіпохолестеринову дієту, яка повинна дотримуватись протягом усього курсу лікування.

Рекомендовані дози Зокора – від 5 до 80 мг, слід приймати 1 раз на добу у вечірній час. При доборі дози Зокора її зміна слід проводити з інтервалами не менше ніж у 4 тижні. Максимальна добова доза – 80 мг.

Пацієнти з ішемічною хворобою серця (ІХС) або високим ризиком розвитку ішемічної хвороби серця

Стандартна початкова доза Зокора для пацієнтів з високим ризиком розвитку ІХС (у поєднанні з гіперліпідемією або без неї – пацієнти з цукровим діабетом, пацієнти з інсультом або іншими цереброваскулярними захворюваннями в анамнезі, пацієнти із захворюваннями периферичних судин), а також для пацієнтів з ішемічною хворобою серця або ризиком її виникнення становить 40 мг на добу 1 раз на добу ввечері. Медикаментозна терапія повинна бути розпочата одночасно з використанням дієти та лікувальної фізкультури.

Пацієнти з гіперхолестеринемією (які не входять до перерахованих вище категорій ризику)

Зазвичай початкова доза становить 20 мг на добу, яка призначається 1 раз на добу ввечері. Для пацієнтів, яким необхідне значне (більш ніж на 45%) зниження рівня ЛПНЩ, початкова доза може становити 40 мг 1 раз на день. Пацієнтам з легкою чи помірною гіперхолестеринемією можна призначати Зокор у початковій дозі 10 мг. Підбір доз, у разі потреби, повинен здійснюватися у спосіб, викладений вище.

Пацієнти з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією

Зокор рекомендований у дозі 40 мг на добу, що приймається одноразово ввечері, або 80 мг на добу на 3 прийоми: 20 мг вранці, 20 мг вдень і 40 мг увечері. У таких пацієнтів Зокор застосовують як додаток до іншого лікування, що знижує рівень холестерину (наприклад, ЛПНГ плазмаферез) або без іншого лікування, якщо воно недоступне.

Супутня терапія

Зокор рекомендується до застосування як монотерапії, так і в поєднанні з секвестрантами жовчних кислот.

У пацієнтів, які приймають циклоспорин, даназол, гемфіброзил або інші фібрати (крім фенофібрату), або ліпідознижувальні дози (>1 г/добу) ніацину разом із Зокором, максимальна рекомендована доза препарату Зокор становить 10 мг/добу. Для пацієнтів, одночасно з препаратом Зокор приймаючих аміодарон або верапаміл, добова доза Зокора не повинна перевищувати 20 мг

При нирковій недостатності

Оскільки Зокор виділяється нирками у невеликій кількості, немає необхідності у зміні дозування у хворих, які страждають на помірно виражену ниркову недостатність. При тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) слід ретельно зважити доцільність призначення препарату в дозах, що перевищують 10 мг/добу. Якщо такі дозування вважаються за необхідне, слід призначати їх з обережністю.

Зокор загалом добре переноситься, побічні ефекти переважно слабко виражені і є минущими. Менше 2% пацієнтів було виключено з клінічних досліджень у зв'язку з припущенням про розвиток, пов'язаних із застосуванням Зокора, побічних ефектів.

До початку широкого застосування препарату, несприятливими ефектами, що виникають із частотою 1% або більше, які оцінювалися дослідниками як можливо, ймовірно чи безумовно пов'язані з прийомом препарату, були біль у животі, запор та метеоризм. Іншими побічними ефектами, що виникають у 0.5-0.9% хворих, були астенія та головний біль. Були рідкісні повідомлення розвитку міопатії.

Широке застосування Зокору в дозі 40 мг на добу протягом 5 років у дослідженні із захисту серця (HPS) підтвердило сумісність профілю безпеки Зокора у пацієнтів, які отримують Зокор. (n= 10269) і не одержують препарат (n= 10267): відмова від лікування в результаті небажаних явищ склала 4.8% у групі пацієнтів, які отримували Зокор , та 5.1% у групі пацієнтів, які отримували плацебо. Випадки розвитку міопатії у пацієнтів, які отримують Зокор , Склали менше 0.1%. Підвищення активності печінкових трансаміназ (більш ніж у 3 рази перевищують верхню межу норми та підтверджене повторним дослідженням) – 0.21% пацієнтів, які отримували Зокор та у 0.09% пацієнтів, які отримували плацебо.

У Скандинавському дослідженні (4S, n=4444), профілі безпеки та переносимості були зіставні у пацієнтів, які приймали Зокор (n=2221) у дозі 20-40 мг та у пацієнтів групи плацебо (n=2223) при спостереженні цих пацієнтів більш ніж 5.4 роки.

Є повідомлення про можливість розвитку наступних побічних ефектів:

З боку системи травлення: диспепсія (нудота, блювання, діарея); рідко – гепатит та жовтяниця, панкреатит

З боку центральної нервової системи: запаморочення, периферична невропатія,

З боку кістково-м'язової системи: міалгія; рідко – рабдоміоліз

Алергічні та імунопатологічні реакції: ангіоневротичний набряк, вовчаковоподібний синдром, ревматична поліміалгія, васкуліт, тромбоцитопенія, еозинофілія, збільшення ШОЕ, артрит, артралгія, кропив'янка, фотосенсибілізація, лихоманка, гіперемія шкіри, оди.

Дерматологічні реакції: висипання на шкірі, свербіж, алопеція, дерматоміозит.

Інші: анемія, загальне нездужання, судоми м'язів, парестезії.

Лабораторні показники

Є рідкісні повідомлення про розвиток вираженого та стійкого підвищення рівня трансаміназ. Також повідомлялося про підвищення активності лужної фосфатази та гамма-глютамілтранспептидази. Відхилення в показниках функціональних печінкових проб зазвичай слабо виражені і мають тимчасовий характер. Є відомості про випадки підвищення активності креатинфосфокінази.

- захворювання печінки в активній фазі або стійке підвищення трансаміназ у плазмі неясної етіології;

- Вагітність;

- Період лактації;

- Підвищена чутливість до будь-якого компонента препарату.

З обережністю:

— багато пацієнтів, які перенесли рабдоміоліз під час терапії симвастатином, мали ускладнений анамнез, у т.ч. страждали нирковою недостатністю, як правило, внаслідок цукрового діабету. Такі пацієнти потребують більш ретельного спостереження. Терапія симвастатином повинна бути тимчасово припинена у таких пацієнтів за кілька днів до виконання великих оперативних втручань, а також у післяопераційному періоді;

- пацієнтам із стійким підвищеним рівнем сироваткових трансаміназ, що перевищують у 3 рази межі верхньої норми, препарат слід відмінити;

- при тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) слід ретельно зважити доцільність призначення препарату в дозах, що перевищують 10 мг/добу. Якщо такі дохзування вважаються за необхідне, слід призначати їх з обережністю;

- Зловживання алкоголем до початку лікування.

Зокор протипоказаний і не повинен призначатись вагітним, а також жінкам, у яких вагітність передбачається або планується.

Т.к. Безпека для вагітних не доведена і немає даних, що лікування Зокором при вагітності приносить більшу користь, ніж ризик для плода, прийом препарату слід негайно припинити при настанні вагітності. Якщо у процесі лікування Зокором виникає вагітність, препарат має бути скасовано, а сама жінка попереджена про можливу небезпеку для плода.

Даних про виділення симвастатину в молоко немає, але оскільки невелика кількість інших лікарських препаратів даного класу виділяється в жіноче молоко, жінкам, які приймають Зокор , не рекомендується годування груддю у зв'язку з можливістю серйозних небажаних реакцій у дітей.

Пацієнтам із стійким підвищеним рівнем сироваткових трансаміназ, що перевищує у 3 рази межі верхньої норми, препарат слід відмінити.

Протипоказаний:

- захворювання печінки в активній фазі або стійке підвищення трансаміназ у плазмі неясної етіології.

Вплив на печінку

У клінічних дослідженнях у кількох дорослих пацієнтів, які отримували симвастатин, відзначалося стійке підвищення рівня печінкових ферментів (більш ніж у 3 рази перевищує верхню межу норми). При припиненні або перериванні призначення препарату активність трансаміназ зазвичай поступово повертається до початкового рівня. Підвищення рівня трансаміназ не пов'язане із жовтяницею або іншою клінічною симптоматикою, але може бути пов'язане з відхиленням у результатах функціональних печінкових проб та/або зловживанням алкоголем до початку лікування. Реакцій підвищеної чутливості не виявлено.

У дослідженні 4S кількість пацієнтів з більш ніж одним підвищенням рівня сироваткових трансаміназ (більш ніж у 3 рази перевищує верхню межу норми) не відрізнялася достовірно у групах, які приймали симвастатин та плацебо 0.7% та 0.6%. Підвищення рівня сироваткових трансаміназ спричинило припинення лікування у 8 пацієнтів (з 2221) у групі симвастатину та у 5 пацієнтів (з 2223) у групі плацебо. Усі пацієнти у цьому дослідженні отримували початкову дозу 20 мг симвастатину, у 37% дозу було збільшено до 40 мг.

У 2 контрольованих клінічних дослідженнях на 1105 пацієнтах пов'язане із застосуванням препарату стійке підвищення рівня трансаміназ спостерігалося у 0.7% та 1.8% випадків при прийомі 40 мг та 80 мг препарату відповідно.

У дослідженні HPS на 20536 пацієнтів при прийомі Зокора в дозі 40 мг на добу підвищення рівня сироваткових трансаміназ (більше ніж у 3 рази перевищує верхню межу норми) склало 0.21% (n=21) та 0.09% (n=9) у групах, які приймали симвастатин та плацебо відповідно.

Перед початком лікування, а потім - відповідно до клінічних показань усім пацієнтам рекоме