Зокор таблетки 20 мг №14

Зокор

Інструкція

Форма випуску, склад та упаковка

Таблетки, вкриті оболонкою жовтувато-коричневого кольору, овальні, гладкі на одній стороні та з гравіюванням "MSD 740" - на іншій.

1 таб.

симвастатин 20 мг

допоміжні речовини: бутилгідроксіанізол, аскорбінова кислота, лактози моногідрат, лимонна кислота, крохмаль прежелатинізований, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат.

Склад оболонки: метилгідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, діоксид титану, тальк, заліза оксид червоний, заліза оксид жовтий.

Фармакологічна дія

Після прийому внутрішньо симвастатин, що є неактивним лактоном, піддається гідролізу в печінці з утворенням активного бета-гідроксикислотного похідного, що є основним метаболітом і володіє високою інгібуючою активністю щодо ГМГ-КоА (3-гідрокси-3-метилглютар) каталізує початкову та найбільш значущу стадію біосинтезу холестерину. Клінічні дослідження продемонстрували ефективність Зокора щодо зниження загального холестерину в плазмі крові (X), ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ), тригліцеридів (ТГ) та ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), а також підвищувати вміст ліпопротеїнів високої щільності (ЛПЗЩ) у пацієнтів гетерозиготної сімейної та несемейної форм гіперхолестеринемії, а також змішаної гіперліпідемії в тих випадках, коли підвищений рівень холестерину є фактором ризику та однієї дієтотерапії недостатньо. Помітний терапевтичний ефект досягався протягом 2 тижнів прийому препарату, максимальний терапевтичний ефект - через 4-6 тижнів після початку лікування. Ефект зберігається під час продовження лікування. При припиненні терапії симвастатином загальний вміст холестерину повертається до початкового рівня, що спостерігався до початку лікування.

Активна форма симвастатину є специфічним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, що каталізує реакцію утворення мевалонату з ГМГ-КоА. Оскільки конверсія ГМГ-КоА в мевалонат є раннім етапом біосинтезу холестерину, вважається, що застосування Зокора не повинно викликати накопичення в організмі потенційно токсичних стеролів. Крім того, ГМГ-КоА також легко метаболізується до ацетил-КоА, який бере участь у багатьох процесах біосинтезу в організмі.

У Скандинавському Дослідженні впливу Симвастатину на Виживання (4S), вплив терапії Зокором на загальну смертність (медіана часу участі пацієнтів 5.4 року) оцінювалося на 4444 пацієнтів з ішемічною хворобою серця (ІХС) та вихідним рівнем загального холестерину 212-359 мг. 8.0 ммоль/л). У цьому багатоцентровому, рандомізованому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні Зокор зменшував ризик загальної смертності на 30%, смертності від ІХС на 42%, частоту нефатальних інфарктів міокарда, підтверджених у лікарняних умовах, на 37%. Зокор також знижував ризик зазнати операцій з відновлення кровотоку (аорто-коронарне шунтування або черезшкірна транслюмінальна коронарна ангіопластика) на 37%. У пацієнтів із цукровим діабетом ризик тяжких коронарних ускладнень був знижений на 55%. Більше того, Зокор значно (на 28%) знижував ризик виникнення смертельних та не смертельних порушень мозкового кровообігу (інсультів та тимчасових порушень мозкового кровообігу).

У 5-річному, мультицентровому, рандомізованому подвійному сліпому, контрольованому плацебо дослідженні із захисту серця (HeartProtectionStudy-HPS) ефективність терапії Зокором була продемонстрована на 20536 пацієнтах з або без гіперліпідемії, які перебувають у групі високого ризику у зв'язку з ІХС і , інсульт, інші судинні захворювання У 33% пацієнтів спостерігався рівень ЛПНГ нижче 116 мг/дл, 25% мали рівень ЛПНГ від 116 мг/дл до 135 мг/дл і у 42% рівень ЛПНГ був вищим за 135 мг/дл.

У цьому дослідженні симвастатин у дозі 40 мг на добу в порівнянні з плацебо знижував ризик загальної смертності на 13%, смертності, пов'язаної з ІХС, на 18%, ризик серйозних коронарних ускладнень (включаючи нефатальний інфаркт міокарда або смерть, пов'язану з ІХС) на 27 %, необхідність оперативних втручань щодо відновлення коронарного кровотоку (включаючи аорто-коронарне шунтування та черезшкірну транслюмінальну ангіопластику), а також периферичного кровотоку та інших видів некоронарної реваскуляризації на 30% та 16% відповідно, на 25% - ризик розвитку інсульт. Частота госпіталізацій щодо серцевої недостатності (СН) знижувалася на 17%. Ризик серйозних коронарних та судинних ускладнень знижувався на 25% у пацієнтів з або без ІХС, включаючи хворих на цукровий діабет та пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями, включаючи порушення периферичного кровообігу. У хворих на цукровий діабет Зокор знижував ризик розвитку серйозних судинних ускладнень на 21%, у т.ч. необхідність проведення операцій з відновлення периферичного кровотоку (хірургічного або ангіопластику), ампутації нижніх кінцівок та виникнення трофічних виразок.

В іншому багатоцентровому, плацебо контрольованому дослідженні за участю 404 пацієнтів з використанням кількісної оцінки коронарного кровотоку при коронарній ангіографії, Зокор уповільнював прогресування коронарного атеросклерозу та розвиток як нових пошкоджень, так і нових тотальних оклюзії, тоді як у пацієнтів, які отримували стандарт , спостерігалося неухильне прогресування атеросклеротичних ушкоджень коронарних артерій

Аналіз у підгрупах 2 досліджень, до якого увійшло 147 пацієнтів з гіперхолестеринемією (гіперліпідемія IV типу за класифікацією Фредріксона) показав, що Зокор у дозі від 20 до 80 мг на добу знижує рівень тригліцеридів до 21-39% (у групі плацебо 11-13%). ), ЛПНГ до 23-35% (у групі плацебо 1-3%), всіх ліпопротеїдів, крім ЛПВЩ, до 26-43% (у групі плацебо до 1-3%) і підвищує ЛПВЩ до 9-14% (у групі плацебо – до 3%).

У 7 пацієнтів з дисбеталіпопротеїнемією (гіперліпідемія III типу за класифікацією Фредріксона), Зокор у дозі 80 мг/день зменшував ЛПНЩ, включаючи ЛПСШ до 51% (у групі плацебо - до 8%) з ЛПДНЩ та ЛППП до 60% (у групі плац до 4%.

Фармакокінетика

Метаболізм

Головними активними метаболітами симвастатину в плазмі крові є бетагідроксіацид та його 6'-гідрокси, 6'-гідроксиметил, та 6'-ексометилен похідні. Cmax у плазмі крові метаболітів симвастатину досягається через 1.3-2.4 години після прийому однієї дози. Є дані про досягнення Cmax симвастатину та його метаболітів у період до 4 год та її повільне зниження через 12 год приблизно на 10%. При прийомі симвастатину у рекомендованих терапевтичних дозах (5-80 мг на добу) зберігається лінійний характер профілю AUС активних метаболітів у загальному кровотоку. Лінійна залежність зберігається у разі підвищення дози до 120 мг.

Симвастатин є неактивним лактоном, який легко гідролізується, перетворюючись на В-гідроксіаксід, L-654,969, потужний інгібітор ГМГ-КоА редуктази. У плазмі крові представлені метаболіт L-654,969 та ще 4 активні метаболіти. Інгібування ГМГ-КоА редуктази лежить в основі всіх фармакокінетичних досліджень метаболітів В-гідроксиаксиду (активних інгібіторів) і, слідуючи основі гідролізу, активних з латентними інгібіторами (всіх інгібіторів). І ті, й інші визначаються в плазмі при призначенні симвастатину.

Всмоктування піддається близько 85% прийнятої внутрішньо дози симвастатину.

Розподіл

Після внутрішнього прийому в печінці визначаються більш високі концентрації симвастатину, ніж в інших тканинах.

Вміст активної форми симвастатину L-654,969 у системному кровотоку становить менше 5% від прийнятої внутрішньо дози, 95% від цієї кількості перебуває у зв'язаному з білками стані. Результатом активного метаболізму симвастатину в печінці (понад 60% у чоловіків) є його низький вміст у загальному кровотоку.

Можливість проникнення симвастатину через гематоенцефалічний бар'єр та гематоплацентарний бар'єр не вивчена.

Виведення

При першому проходженні через печінковий кровотік симвастатин метаболізується з подальшим виведенням препарату та його метаболітів із жовчю.

У дослідженні 100 мг препарату призначалося в капсулах (5 х 20 мг), мічений симвастатин С14 накопичувався у крові, сечі та фекаліях. Близько 60% міченого препарату було виявлено в калових масах і лише близько 13% – у сечі.

Коефіцієнт варіації AUC у загальному кровотоку не залежить від дози симвастатину. У цьому дослідженні пацієнти приймали внутрішньо таблетки симвастатину в дозах 5, 10, 20, 60, 90 та 120 мг. Їда (в рамках стандартної гіпохолестеринової дієти) відразу після прийому симвастатину не порушує фармакокінетичного профілю препарату. Фармакокінетичні показники прийому разової дози і тривалому лікуванні симвастатином показують, що симвастатин не накопичується в тканинах при тривалому лікуванні. Cmax інгібіторів у плазмі досягається протягом 1.3-2.4 год після прийому препарату.

У дослідженні у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс кратинину менше 30 мл/хв) після прийому однієї дози препарату концентрації загальної кількості інгібіторів ГМГ-КоА редуктази у плазмі були приблизно в 2 рази вищими, ніж у здорових добровольців.

Показання

У пацієнтів з високим ризиком розвитку ІХС (за наявності гіперліпідемії або без неї), наприклад, у пацієнтів з цукровим діабетом, у пацієнтів з інсультом або іншими цереброваскулярними захворюваннями в анамнезі, у пацієнтів із захворюваннями периферичних судин, або у пацієнтів з ІХС або схильністю до ІХС Зокор показаний для:

• зниження ризику загальної смертності за рахунок зниження смертності внаслідок ІХС;
  
• зменшення ризику серйозних судинних та коронарних ускладнень: нефатальний інфаркт міокарда, коронарна смерть, інсульт;
• операції реваскуляризації;
• зменшення ризику необхідності проведення операцій з відновлення коронарного кровотоку (таких як аорто-коронарне шунтування та черезшкірна транслюмінальна коронарна ангіопластика);
• зменшення ризику необхідності оперативного втручання щодо відновлення периферичного кровотоку та інших видів некоронарної реваскуляризації;
• зниження ризику госпіталізації у зв'язку із нападами стенокардії.

Гіперхолестеринемія – як доповнення до дієти, коли застосування лише дієти та інших не медикаментозних методів лікування недостатньо, для:

• зниження підвищеного рівня загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, тригліцеридів. аполіпопротеїну В (апо В);
  
• для підвищення холестерину ЛПВЩ у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією, включаючи гетерозиготну сімейну гіперхолестеринемію (гіперліпідемія IIа типу за класифікацією Фредріксона), або змішаною гіперхолестеринемією (гіперліпідемія IIb типу за класифікацією Фредріксона);
• зниження співвідношення холестерину ЛПНЩ до холестерину ЛПВЩ та загального холестерину до холестерину ЛПВЩ;
• гіпертригліцеридемія (гіперліпідемія IV типу за класифікацією Фредріксона);
• доповнення до дієти та інших способів лікування хворих з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією для зниження підвищеного рівня загального холестерину, ЛПНЩ холестерину та аполіпопротеїну В;
• первинна дисбеталіпопротеїнемія (гіперліпідемія III типу за класифікацією Фредріксона).

У пацієнтів із цукровим діабетом – Зокор знижує ризик розвитку периферичних судинних ускладнень (проведення операцій реваскуляризації, ампутації нижніх кінцівок, виникнення трофічних виразок).

У пацієнтів з ІХС з підвищеним вмістом холестерину Зокор знижує розвиток коронарного атеросклерозу, включаючи розвиток нових пошкоджень та ускладнень.

Режим дозування

До початку лікування препаратом Зокор пацієнту слід призначити стандартну гіпохолестеринову дієту, яка повинна дотримуватись протягом усього курсу лікування.

Рекомендовані дози Зокора – від 5 до 80 мг, слід приймати 1 раз на добу у вечірній час. При доборі дози Зокора її зміна слід проводити з інтервалами не менше ніж у 4 тижні. Максимальна добова доза – 80 мг.

Пацієнти з ішемічною хворобою серця (ІХС) або високим ризиком розвитку ішемічної хвороби серця

Стандартна початкова доза Зокора для пацієнтів з високим ризиком розвитку ІХС (у поєднанні з гіперліпідемією або без неї – пацієнти з цукровим діабетом, пацієнти з інсультом або іншими цереброваскулярними захворюваннями в анамнезі, пацієнти із захворюваннями периферичних судин), а також для пацієнтів з ішемічною хворобою серця або ризиком її виникнення становить 40 мг на добу 1 раз на добу ввечері. Медикаментозна терапія повинна бути розпочата одночасно з використанням дієти та лікувальної фізкультури.

Пацієнти з гіперхолестеринемією (які не входять до перерахованих вище категорій ризику)

Зазвичай початкова доза становить 20 мг на добу, яка призначається 1 раз на добу ввечері. Для пацієнтів, яким необхідне значне (більш ніж на 45%) зниження рівня ЛПНЩ, початкова доза може становити 40 мг 1 раз на день. Пацієнтам з легкою або помірною гіперхолестеринемією можна призначати Зокор у початковій дозі 10 мг. Підбір доз, у разі потреби, повинен здійснюватися у спосіб, викладений вище.

Пацієнти з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією

Зокор рекомендований у дозі 40 мг на добу, що приймається одноразово ввечері, або 80 мг на добу на 3 прийоми: 20 мг вранці, 20 мг вдень і 40 мг увечері. У таких пацієнтів Зокор застосовують як додаток до іншого лікування, що знижує рівень холестерину (наприклад, ЛПНЩ плазмаферез) або без іншого лікування, якщо воно недоступне.

Супутня терапія

Зокор рекомендується застосовувати як у вигляді монотерапії, так і в поєднанні з секвестрантами жовчних кислот.

У пацієнтів, які приймають циклоспорин, даназол, гемфіброзил або інші фібрати (крім фенофібрату), або ліпідознижувальні дози (>1 г/добу) ніацину разом із Зокором, максимальна рекомендована доза препарату Зокор становить 10 мг/добу. Для пацієнтів, які одночасно з препаратом Зокор приймають аміодарон або верапаміл, добова доза Зокора не повинна перевищувати 20 мг.

При нирковій недостатності

Оскільки Зокор виділяється нирками в невеликій кількості, немає необхідності в зміні дозування у хворих, які страждають на помірну ниркову недостатність. При тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) слід ретельно зважити доцільність призначення препарату в дозах, що перевищують 10 мг/добу. Якщо такі дозування вважаються за необхідне, слід призначати їх з обережністю.

Побічна дія

Зокор загалом добре переноситься, побічні ефекти переважно слабко виражені і є минущими. Менше 2% пацієнтів було виключено з клінічних досліджень у зв'язку з припущенням про розвиток, пов'язаних із застосуванням Зокора, побічних ефектів.

До початку широкого застосування препарату, несприятливими ефектами, що виникають із частотою 1% або більше, які оцінювалися дослідниками як можливо, ймовірно чи безумовно пов'язані з прийомом препарату, були біль у животі, запор та метеоризм. Іншими побічними ефектами, що виникають у 0.5-0.9% хворих, були астенія та головний біль. Були рідкісні повідомлення розвитку міопатії.

Широке застосування Зокору в дозі 40 мг/добу протягом 5 років у дослідженні із захисту серця (HPS) підтвердило сумісність профілю безпеки Зокора у пацієнтів, які отримують Зокор (n= 10269) і не одержують препарат (n= 10267): відмова від лікування внаслідок небажаних явищ склав 4.8% у групі пацієнтів, які отримували Зокор, та 5.1% у групі пацієнтів, які отримували плацебо. Випадки розвитку міопатії у пацієнтів, які отримують Зокор, становили менше 0.1%. Підвищення активності печінкових трансаміназ (більш ніж у 3 рази перевищують верхню межу норми та підтверджене повторним дослідженням) – 0.21% пацієнтів, які отримували Зокор та у 0.09% пацієнтів, які отримували плацебо.

У Скандинавському дослідженні (4S, n=4444), профілі безпеки та переносимості були порівняні у пацієнтів, які приймали Зокор (n=2221) у дозі 20-40 мг та у пацієнтів групи плацебо (n=2223) при спостереженні цих пацієнтів більш ніж 5.4 року.

Є повідомлення про можливість розвитку наступних побічних ефектів:

• З боку системи травлення: диспепсія (нудота, блювання, діарея); рідко – гепатит та жовтяниця, панкреатит
  
• З боку центральної нервової системи: запаморочення, периферична невропатія,
  
• З боку кістково-м'язової системи: міалгія; рідко – рабдоміоліз
  
• Алергічні та імунопатологічні реакції: ангіоневротичний набряк, вовчаковоподібний синдром, ревматична поліміалгія, васкуліт, тромбоцитопенія, еозинофілія, збільшення ШОЕ, артрит, артралгія, кропив'янка, фотосенсибілізація, лихоманка, гіперемія шкіри, оди.
  
• Дерматологічні реакції: висипання на шкірі, свербіж, алопеція, дерматоміозит.
  
• Інші: анемія, загальне нездужання, судоми м'язів, парестезії.
  

Лабораторні показники

Є рідкісні повідомлення про розвиток вираженого та стійкого підвищення рівня трансаміназ. Також повідомлялося про підвищення активності лужної фосфатази та гамма-глютамілтранспептидази. Відхилення в показниках функціональних печінкових проб зазвичай слабо виражені і мають тимчасовий характер. Є відомості про випадки підвищення активності креатинфосфокінази.

Протипоказання до застосування

захворювання печінки в активній фазі або стійке підвищення трансаміназ у плазмі неясної етіології;

• вагітність;
• період лактації;
• підвищена чутливість до будь-якого компонента препарату.

З обережністю:

багато пацієнтів, які перенесли рабдоміоліз під час терапії симвастатином, мали ускладнений анамнез, зокрема. страждали нирковою недостатністю, як правило, внаслідок цукрового діабету. Такі пацієнти потребують більш ретельного спостереження. Терапія симвастатином повинна бути тимчасово припинена у таких пацієнтів за кілька днів до виконання великих оперативних втручань, а також післяопераційному періоді;

пацієнтам із стійким підвищеним рівнем сироваткових трансаміназ, що перевищують у 3 рази межі верхньої норми, препарат слід відмінити;

при тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) слід ретельно зважити доцільність призначення препарату в дозах, що перевищують 10 мг/добу. Якщо такі дохзування вважаються за необхідне, слід призначати їх з обережністю;

зловживання алкоголем на початок лікування.

Застосування при вагітності та годуванні груддю

Зокор протипоказаний і не повинен призначатись вагітним, а також жінкам, у яких вагітність передбачається або планується.

Т.к. Безпека для вагітних не доведена і немає даних, що лікування Зокором при вагітності приносить більшу користь, ніж ризик для плода, прийом препарату слід негайно припинити при настанні вагітності. Якщо у процесі лікування Зокором виникає вагітність, препарат має бути скасовано, а сама жінка попереджена про можливу небезпеку для плода.

Даних про виділення симвастатину в молоко немає, але оскільки невелика кількість інших лікарських препаратів даного класу виділяється в жіноче молоко, жінкам, які приймають Зокор, не рекомендується годування груддю у зв'язку з можливістю серйозних небажаних реакцій у дітей.

Застосування при порушеннях функції печінки

Пацієнтам із стійким підвищеним рівнем сироваткових трансаміназ, що перевищує у 3 рази межі верхньої норми, препарат слід відмінити.

Протипоказаний:

захворювання печінки в активній фазі або стійке підвищення трансаміназ у плазмі неясної етіології.

Вплив на печінку

У клінічних дослідженнях у кількох дорослих пацієнтів, які отримували симвастатин, відзначалося стійке підвищення рівня печінкових ферментів (більш ніж у 3 рази перевищує верхню межу норми). При припиненні або перериванні призначення препарату активність трансаміназ зазвичай поступово повертається до початкового рівня. Підвищення рівня трансаміназ не пов'язане із жовтяницею або іншою клінічною симптоматикою, але може бути пов'язане з відхиленням у результатах функціональних печінкових проб та/або зловживанням алкоголем до початку лікування. Реакцій підвищеної чутливості не виявлено.

У дослідженні 4S кількість пацієнтів з більш ніж одним підвищенням рівня сироваткових трансаміназ (більш ніж у 3 рази перевищує верхню межу норми) не відрізнялася достовірно у групах, які приймали симвастатин та плацебо 0.7% та 0.6%. Підвищення рівня сироваткових трансаміназ спричинило припинення лікування у 8 пацієнтів (з 2221) у групі симвастатину та у 5 пацієнтів (з 2223) у групі плацебо. Усі пацієнти у цьому дослідженні отримували початкову дозу 20 мг симвастатину, у 37% дозу було збільшено до 40 мг.

У 2 контрольованих клінічних дослідженнях на 1105 пацієнтах пов'язане із застосуванням препарату стійке підвищення рівня трансаміназ спостерігалося у 0.7% та 1.8% випадків при прийомі 40 мг та 80 мг препарату відповідно.

У дослідженні HPS на 20536 пацієнтів при прийомі Зокора в дозі 40 мг на добу підвищення рівня сироваткових трансаміназ (більше ніж у 3 рази перевищує верхню межу норми) склало 0.21% (n=21) та 0.09% (n=9) у групах, які приймали симвастатин та плацебо відповідно.

Перед початком лікування, а потім відповідно до клінічних показань усім пацієнтам рекомендується проводити дослідження функції печінки. Пацієнтам, у яких планується підвищити дозу симвастатину до 80 мг на добу, слід проводити додаткові дослідження функції печінки перед тим, як перейти до зазначеної дозування, через 3 місяці після початку її застосування і далі періодично повторювати (наприклад, 1 раз на півроку) протягом першого року лікування. Особливу увагу слід приділяти пацієнтам із підвищеним рівнем сироваткових трансаміназ. Цим пацієнтам необхідно повторити дослідження найближчим часом і надалі проводити його регулярно до нормалізації рівня сироваткових трансаміназ. У тих випадках, коли рівень трансаміназ наростає, особливо при стійкому перевищенні у 3 рази верхньої межі норми, препарат слід відмінити.

У процесі лікування симвастатином, як і при лікуванні іншими гіполіпідемічними засобами, спостерігалося помірне (менше ніж у 3 рази, що перевищує верхню межу норми) збільшення активності сироваткових трансаміназ. Ці зміни з'являлися незабаром після початку лікування, часто мали тимчасовий характер, не супроводжувалися симптомами і не вимагали переривання лікування.

Застосування при порушеннях функції нирок

Оскільки Зокор виділяється нирками в невеликій кількості, немає необхідності в зміні дозування у хворих, які страждають на помірну ниркову недостатність. При тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) слід ретельно зважити доцільність призначення препарату в дозах, що перевищують 10 мг/добу. Якщо такі дозування вважаються за необхідне, слід призначати їх з обережністю.

При тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) слід ретельно зважити доцільність призначення препарату в дозах, що перевищують 10 мг/добу. Якщо такі дохзування вважаються за необхідне, слід призначати їх з обережністю.

Застосування у пацієнтів похилого віку

У пацієнтів старше 65 років, ефективність Зокора, що оцінюється за рівнем зниження загального холестерину та холестерину ЛПНЩ, така сама, як і в популяції в цілому, достовірного збільшення частоти клінічних або лабораторних побічних ефектів не спостерігалося.

особливі вказівки

Даних щодо ефективності та безпеки застосування у дітей недостатньо, тому застосування у дітей не рекомендується.

Міопатія/рабдоміоліз

Зокор, як і інші інгібітори ГМ-КоА-редуктази, може викликати міопатію, яка проявляється у вигляді м'язового болю, хворобливості або загальної слабкості, що супроводжуються зростанням креатинфосфокінази (більш ніж у 10 разів вище за верхню межу норми). Міопатія може виявлятися у формі рабдоміолізу, що іноді супроводжується вторинною гострою нирковою недостатністю, обумовленою міоглобінурією, що в окремих випадках призводить до летального результату. Ризик міопатії збільшується за рахунок підвищення концентрації в плазмі крові речовин, що мають інгібуючу дію щодо ГМГ-КоА-редуктази.

Ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу при терапії симвастатином підвищується внаслідок супутнього прийому наступних лікарських засобів:

• активні інгібітори CYP3A4: ітраконазол, кетоконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази та нефазодон, особливо у поєднанні з високими дозами симвастатину;
  
• гемфіброзил та інші фібрати (крім фенофібрату), а також ліпідознижувальні дози (>1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти), особливо у поєднанні з високими дозами симвастатину. Немає доказів того, що при призначенні симвастатину одночасно з фенофібратом ризик розвитку міопатії перевищує сумарний ризик, що створюється прийомом кожного з цих препаратів;
• циклоспорин або даназол – ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу підвищується особливо при призначенні високих доз Зокора;
• аміодарон або верапаміл у поєднанні з високими дозами симвастатину. У ході клінічних досліджень повідомлялося про розвиток міопатії у 6% пацієнтів, які отримували одночасно симвастатин у дозі 80 мг та аміодарон;
• ризик розвитку міопатії у пацієнтів, які отримують дилтіазем одночасно з симвастатином у дозі 80 мг, трохи збільшується і становить приблизно 1%. Ризик розвитку міопатії у пацієнтів, які отримують дилтіазем, одночасно з симвастатином у дозі 40 мг був приблизно однаковим з ризиком розвитку міопатії у пацієнтів, які отримували терапію симвастатином у дозі 40 мг без супутнього прийому дилтіазему.

Залежність ризику розвитку міопатії/рабдоміолізу від дози препарату

У клінічних дослідженнях з моніторингом, що контролюють відсутність будь-якої супутньої терапії, частота виникнення міопатії/рабдоміолізу становила приблизно 0,03% серед пацієнтів, які отримували симвастатин у дозі 20 мг/добу, 0.08% серед пацієнтів, які отримували симвастатин у дозі 40. % у пацієнтів, які отримували симвастатин, у дозі 80 мг на добу.

Заходи щодо зниження ризику розвитку міопатії/рабдоміолізу

1. Слід уникати одночасного прийому симвастатину з наступними препаратами: ітраконазол, кетоконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази та нефазодон. Якщо терапію перерахованими препаратами неможливо відмінити, слід припинити на час курсу лікування цими препаратами прийом симвастатину. Супутній прийом будь-якого з перелічених інгібіторів CYP3A4 у терапевтичних дозах повинен бути виключений, якщо переваги від такої комбінованої терапії не перевищать можливого ризику.

2. Доза Симвастатину не повинна перевищувати 10 мг на добу для пацієнтів, які приймають циклоспорин, даназол або гемфіброзил або інші фібрати (крім фенофібрату), або ліпідознижувальні дози (>1 г на добу) ніацину (нікотинової кислоти).Слід уникати одночасного призначення симвастатину з цими препаратами, якщо лише переваги від впливу на рівень ліпідів не перевищують ризик застосування таких лікарських комбінацій. Доповнення терапії симвастатином прийомом фібратів або ніацину, як правило, забезпечує невелике додаткове зниження концентрації ЛПНЩ, проте може бути досягнуто додаткове зниження рівня ТГ і підвищення концентрації ЛПВЩ.

3. Дози симвастатину для пацієнтів, які отримують одночасно аміодарон або верапаміл, не повинні перевищувати 20 мг на добу. Одночасне застосування симвастатину в дозах понад 20 мг/добу з аміодароном або верапамілом повинно бути виключено, якщо тільки переваги від використання такої комбінації не перевищують потенційного ризику розвитку міопатії.

4. Усі пацієнти, які починають терапію симвастатином, а також пацієнти, яким необхідно збільшити дозу, повинні бути попереджені про можливість виникнення міопатії та поінформовані про необхідність негайного звернення до лікаря у разі виникнення будь-якого незрозумілого болю або болю в м'язах або м'язової слабкості. Терапія симвастатином повинна бути негайно припинена, якщо міопатія діагностована або хоча б передбачається. Наявність перелічених вище симптомів та/або більше, ніж 10-кратне порівняно з верхньою межею норми підвищення концентрації креатиняфосфокінази вказують на наявність міопатії. У більшості випадків після негайного припинення прийому симвастатину симптоми міопатії дозволяються, а концентрація креатинфосфокінази знижується. У пацієнтів, які починають приймати симвастатин або переходять на підвищені дози препарату, доцільно періодичне визначення концентрації креатинфосфокінази, проте немає гарантій, що такий моніторинг здатний запобігти розвитку міопатії.

5. Багато пацієнтів, які перенесли рабдоміоліз під час терапії симвастатином, мали ускладнений анамнез, у тому числі страждали нирковою недостатністю, як правило, внаслідок цукрового діабету. Такі пацієнти потребують більш ретельного спостереження. Терапія симвастатином повинна бути тимчасово припинена у пацієнтів за кілька днів до виконання великих оперативних втручань, а також у післяопераційному періоді.

У пацієнтів, які приймають кумаринові антикоагулянти, показник протромбінового часу повинен контролюватись до початку терапії симвастатином та у початковий період лікування, для виключення значних змін цього показника. Як тільки досягається стабільний рівень протромбінового часу, його подальше визначення слід проводити з інтервалами, що рекомендуються для контролю пацієнтів, які отримують терапію антикоагулянтами. Та сама процедура повинна бути повторена при зміні дозування або припинення прийому симвастатину. У пацієнтів, які не приймали антикоагулянти, терапія симвастатином не була пов'язана з виникненням кровотеч або змін протромбінового часу.

Вплив на печінку

У клінічних дослідженнях у кількох дорослих пацієнтів, які отримували симвастатин, відзначалося стійке підвищення рівня печінкових ферментів (більш ніж у 3 рази перевищує верхню межу норми). При припиненні або перериванні призначення препарату активність трансаміназ зазвичай поступово повертається до початкового рівня. Підвищення рівня трансаміназ не пов'язане із жовтяницею або іншою клінічною симптоматикою, але може бути пов'язане з відхиленням у результатах функціональних печінкових проб та/або зловживанням алкоголем до початку лікування. Реакцій підвищеної чутливості не виявлено.

У дослідженні 4S кількість пацієнтів з більш ніж одним підвищенням рівня сироваткових трансаміназ (більш ніж у 3 рази перевищує верхню межу норми) не відрізнялася достовірно у групах, які приймали симвастатин та плацебо 0.7% та 0.6%. Підвищення рівня сироваткових трансаміназ спричинило припинення лікування у 8 пацієнтів (з 2221) у групі симвастатину та у 5 пацієнтів (з 2223) у групі плацебо. Усі пацієнти у цьому дослідженні отримували початкову дозу 20 мг симвастатину, у 37% дозу було збільшено до 40 мг.

У 2 контрольованих клінічних дослідженнях на 1105 пацієнтах пов'язане із застосуванням препарату стійке підвищення рівня трансаміназ спостерігалося у 0.7% та 1.8% випадків при прийомі 40 мг та 80 мг препарату відповідно.

У дослідженні HPS на 20536 пацієнтів при прийомі Зокора в дозі 40 мг на добу підвищення рівня сироваткових трансаміназ (більше ніж у 3 рази перевищує верхню межу норми) склало 0.21% (n=21) та 0.09% (n=9) у групах, які приймали симвастатин та плацебо відповідно.

Перед початком лікування, а потім - відповідно до