Фармакотерапевтична група: протигрибковий засіб.

Фармакодинаміка

Ітраконазол – синтетичний протигрибковий засіб широкого спектру дії, похідний триазолу. Механізм дії ітраконазолу полягає в інгібуванні біосинтезу ергостеролу – основного компонента клітинної мембрани гриба, що бере участь у підтримці структурної цілісності мембрани. Порушення синтезу ергостеролу призводить до зміни проникності мембрани та лізису клітини, що й обумовлює протигрибковий ефект препарату.

Ітраконазол активний щодо інфекцій, що викликаються грибами:
- дерматофітами (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum);
- дріжджоподібними грибами (Сandida spp., у тому числі C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. dubliniensis, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.); Aspergillus spp.; Histoplasma spp., включаючи H. capsulatum; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidiodes immitis, Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei та багатьма іншими.
Candida krusei, Candida glabrata та Candida tropicalis є найменш чутливими до дії ітраконазолу видами Candida.

Основними типами грибів, розвиток яких не пригнічується ітраконазолом, є Zygomyces (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. та Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. та Scopulariopsis spp.

Стійкість до азол розвивається повільно і часто є результатом кількох генетичних мутацій. Описані механізми розвитку стійкості включають гіперекспресію гена ERG11, що кодує фермент 14α-деметилазу, який є основною мішенню дії азолів, і точкові мутації ERG11, що призводять до зменшення зв'язування ферментів з азолами та/або до активації транспортних систем, що призводить до збільшення виведення азолів. . Спостерігалася перехресна стійкість Candida spp. до препаратів групи азолів, хоча стійкість одного препарату цієї групи необов'язково означає наявність стійкості до інших препаратів групи азолів. Повідомлялося про штами Aspergillus fumigates, стійкі до ітраконазолу.

Фармакокінетика

Внаслідок нелінійної фармакокінетики ітраконазол накопичується у плазмі при багаторазовому прийомі. Рівноважна концентрація (Css) ітраконазолу, як правило, досягається протягом приблизно 15 днів, при цьому значення максимальної концентрації (Cmax) ітраконазолу та AUC (площа під кривою «концентрація-час») при багаторазовому прийомі в 4-7 разів вища, ніж при одноразовому прийомі. Максимальна рівноважна концентрація ітраконазолу в плазмі становить близько 2 мкг/мл при призначенні 200 мг ітраконазолу 1 раз на день. Кінцевий період напіввиведення (Т1/2) зазвичай становить 16-28 годин при одноразовому прийомі та 34-42 години при багаторазовому прийомі. Концентрація ітраконазолу в плазмі знижується до практично невизначеного значення протягом 7-14 днів, після припинення терапії в залежності від призначеної дози та тривалості лікування. Кліренс ітраконазолу зменшується при більш високих дозах через насичення шляхів його метаболізації в печінці.

Абсорбція
Ітраконазол швидко абсорбується після прийому внутрішньо. Cssmax незміненого ітраконазолу у плазмі досягається протягом 2-5 годин після перорального прийому. Абсолютна біодоступність (F) ітраконазолу після перорального прийому становить приблизно 55%. При пероральному застосуванні максимальна F-ітраконазолу відзначається при прийомі капсул відразу після їди.

Всмоктування ітраконазолу в капсулах знижено у пацієнтів зі зниженою кислотністю шлункового соку, наприклад, на фоні прийому препаратів, що пригнічують секрецію соляної кислоти у шлунку (таких як антагоністи H2-гістамінових рецепторів, інгібітори протонної помпи) або у пацієнтів з ахлоргідр. Всмоктування ітраконазолу натщесерце у таких пацієнтів збільшується при прийомі препарату одночасно з кислими напоями (такими як недієтична кола). Всмоктування ітраконазолу залишається незмінним при прийомі препарату в дозі 200 мг одноразово натще разом із недієтичною колою після попереднього прийому антагоніста Н2-гістамінових рецепторів ранитидину.

Експозиція ітраконазолу нижче при прийомі ітраконазолу у вигляді капсул порівняно з експозицією ітраконазолу при прийомі такої самої дози у вигляді розчину для прийому внутрішньо.

Розподіл
Ітраконазол на 99,8% зв'язується з білками плазми, в основному з альбуміном (гідроксіітраконазол зв'язується з альбуміном на 99,6%). Також відзначено спорідненість до ліпідів. У незв'язаному вигляді у плазмі залишається лише 0,2% ітраконазолу. Здається обсяг розподілу (Vd) > 700 л, що свідчить про його значний розподіл у тканинах. Концентрації у легенях, нирках, кістках, шлунку, селезінці та м'язах у 2-3 рази вищі, ніж відповідні концентрації у плазмі, при цьому концентрація препарату у тканинах, що містять кератин, особливо у шкірі, приблизно у 4 рази перевищує концентрацію у плазмі. Концентрація у спинномозковій рідині значно нижча, ніж у плазмі крові, проте була продемонстрована ефективність ітраконазолу проти збудників інфекцій, присутніх у цереброспінальній рідині.

Метаболізм
Як було показано у дослідженнях in vitro, CYP3A4 є основним ізоферментом, який бере участь у метаболізмі ітраконазолу. Ітраконазол піддається активному метаболізму в печінці з утворенням множини метаболітів. Основним метаболітом є гідроксиітраконазол, який in vitro має протигрибкову активність, порівнянну з ітраконазолом. Концентрації гідроксиітраконазолу у плазмі приблизно в 2 рази перевищують концентрацію ітраконазолу.

Екскреція
Ітраконазол виводиться переважно у формі неактивних метаболітів із сечею (35%) та калом (54%) протягом одного тижня після прийому розчину для прийому внутрішньо. Ниркова екскреція ітраконазолу та його активного метаболіту гідроксиітраконазолу становить менше 1% від дози препарату, введеної внутрішньовенно. На підставі результатів вивчення фармакокінетики 14С-міченого препарату після перорального прийому виведення незміненого ітраконазолу з фекаліями варіює від 3% до 18% від прийнятої дози.

Оскільки перерозподіл ітраконазолу з тканин, що містять кератин, незначний, виведення ітраконазолу з цих тканин пов'язане з регенерацією епідермісу. На відміну від плазми крові, концентрація ітраконазолу в шкірі зберігається протягом від 2 до 4 тижнів після припинення 4-тижневого лікування, а концентрація в кератині нігтя, де ітраконазол може бути виявлений вже через 1 тиждень після початку лікування, зберігається принаймні протягом 6 місяців після закінчення 3-місячного курсу лікування.

Особливі категорії пацієнтів:
Порушення функції печінки. Ітраконазол переважно метаболізується у печінці. У ході дослідження фармакокінетики порівнювали фармакокінетичні показники пацієнтів із цирозом печінки та здорових добровольців. У пацієнтів із цирозом печінки при одноразовому прийомі 100 мг ітраконазолу середня Cmax у плазмі була значно нижчою (на 47%), ніж у здорових пацієнтів. Середній T1/2 при прийомі одноразової дози був збільшений у пацієнтів із цирозом печінки та становив 37±17 годин порівняно з 16±5 годин для здорових добровольців. Середня експозиція ітраконазолу (AUC) була аналогічною у пацієнтів з цирозом печінки та у здорових добровольців. Дані про тривале застосування ітраконазолу у пацієнтів з цирозом печінки відсутні (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливі вказівки»).

Порушення функції нирок. Дані про пероральне застосування ітраконазолу для лікування пацієнтів із порушеннями функції нирок обмежені. У пацієнтів з уремією, у яких середній кліренс креатиніну (Кк) становив 13 мл/хв х 1,73 м2, системна дія ітраконазолу (AUC) була дещо нижчою порівняно з основною популяцією. Не виявлено значного впливу гемодіалізу або тривалого перитонеального діалізу, що проводиться в амбулаторних умовах, на показники фармакокінетики ітраконазолу (Tmax, Cmax та AUC 0-8 год).

Після одноразового внутрішньовенного введення препарату кінцевий T1/2 ітраконазолу у пацієнтів з незначним (визначається у дослідженні як Кк 50-79 мл/хв), середнім (Кк 20 - 49 мл/хв) або вираженим порушенням функції нирок (Кк < 20 мл/хв. ) подібний до таких у здорових людей (діапазон середніх значень 42-49 годин порівняно з 48 годинами у пацієнтів з порушеннями функції нирок та здорових добровольців, відповідно). Загальна експозиція ітраконазолу, на підставі оцінки показника AUC, була знижена у пацієнтів з помірними та вираженими порушеннями функції нирок приблизно на 30% та 40% відповідно порівняно з пацієнтами, у яких функція нирок не порушена.

Дані про тривале використання ітраконазолу пацієнтами з порушеннями ниркової функції не доступні. Проведення діалізу не впливає на T1/2 або кліренс ітраконазолу або гідроксиітраконазолу.

Діти. Дані про фармакокінетику ітраконазолу у пацієнтів дитячого віку обмежені. Клінічні дослідження фармакокінетики у дітей та підлітків віком від 5 місяців до 17 років проводилися із застосуванням ітраконазолу у капсулах, розчині для прийому внутрішньо та розчині для внутрішньовенного введення. Індивідуальні дози препарату у формі капсул і розчину для внутрішнього прийому варіювали від 1,5 до 12,5 мг/кг/день при прийомі 1 або 2 рази на день. При прийомі ітраконазолу в одній і тій же добовій дозі 2 рази на день порівняно з прийомом 1 разів на день Cmax та Cmin були порівняні з такими у дорослих пацієнтів при прийомі ітраконазолу 1 раз на день. Не було зареєстровано суттєвих вікових відмінностей показників AUC ітраконазолу та його загального кліренсу; у поодиноких випадках спостерігався незначний взаємозв'язок між віком пацієнтів та значеннями Vd препарату, Cmax та кінцевого Т1/2. Встановлений кліренс ітраконазолу та його Vd залежить від маси тіла пацієнтів.

- ураження шкіри та слизових оболонок: вульвовагінальний кандидоз; дерматомікози; висівковий лишай; кандидоз слизової оболонки ротової порожнини; грибковий кератит.

- Оніхомікози, спричинені дерматофітами та/або дріжджоподібними грибами.

- системні мікози: системний аспергільоз та кандидоз; криптококоз (включаючи криптококовий менінгіт): у пацієнтів з імунодефіцитом та у всіх пацієнтів з криптококозом центральної нервової системи Ітраконазол-АКОС повинен призначатися тільки у випадках, якщо препарати 1-ї лінії лікування не застосовуються в даному випадку або не ефективні; гістоплазмоз; споротригосп; паракокцидіоїдомікоз; бластомікоз; інші системні або тропічні мікози, що рідко зустрічаються.

Вагітність

Ітраконазол не повинен застосовуватися при вагітності, за винятком випадків, що загрожують життю, і якщо очікуваний позитивний ефект для матері перевищує можливу шкоду для плода.

У доклінічних дослідженнях було показано, що ітраконазол має репродуктивну токсичність.

Даних про використання ітраконазолу під час вагітності недостатньо. У ході клінічного застосування препарату після реєстрації було виявлено випадки вроджених аномалій. Такі випадки включали порушення розвитку зору, скелета, сечостатевої та серцево-судинної систем, а також хромосомні порушення та множинні вади розвитку. Однак, чи є застосування ітраконазолу причиною виникнення цих порушень, достовірно не встановлено.

Епідеміологічні дані щодо впливу ітраконазолу в перший триместр вагітності, в основному у пацієнток, які отримували короткострокову терапію з приводу вульвовагінальних кандидозів, не виявили підвищеного ризику розвитку вроджених аномалій порівняно з контрольною групою, що не зазнавала впливу жодного з відомих тератогенних факторів.

Жінкам дітородного віку, які приймають ітраконазол, необхідно використовувати високоефективні методи контрацепції протягом усього курсу лікування аж до першої менструації після його завершення.

Період грудного вигодовування

З грудним молоком виводиться дуже невелика кількість ітраконазолу. При призначенні ітраконазолу жінкам, які годують груддю, необхідно зважувати передбачуване співвідношення користі та ризиків. У разі сумнівів жінка має відмовитися від годування груддю.

- гіперчутливість до ітраконазолу або допоміжних речовин;

- Одночасне застосування препаратів субстратів ізоферменту CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»), таких як:

• левацетилметадол, метадон;
• дизопірамід, дофетилід, дронедарон, хінідин;
• телітроміцин у пацієнтів з порушеннями функції нирок або печінки тяжкого ступеня;
• тикагрелор;
• галофантрин;
• астемізол, мізоластин, терфенадін;
• алкалоїди ріжків: дигідроерготамін, ергометрин (ергоновін), ерготамін, метилергометрин (метилергоновін), елетриптан;
• іринотекан;
• луразидон, мідазолам для перорального прийому, пімозід, сертиндол, тріазол;
• беприділ, фелодипін, лерканідипін, нісолдипін;
• івабрадин, ранолазин;
• еплеренон;
• цизаприд, домперидон;
• ловастатин, симвастатин, аторвастатин;
• фезотеродин у пацієнтів з недостатністю функції нирок або печінки помірним або тяжким ступенем, соліфенацин у пацієнтів з недостатністю функції нирок тяжкого ступеня та з недостатністю функції печінки помірного або тяжкого ступеня;
• колхіцин у пацієнтів із порушеннями функції печінки або нирок.

- Хронічна серцева недостатність в даний час або в анамнезі (за винятком терапії життєзагрозних або інших небезпечних інфекцій (див. розділ «Особливі вказівки»)).

- Непереносимість фруктози, дефіцит сахарази/ізомальтази, глюкозогалактозна мальабсорбція.

- дитячий вік до 3 років.

- Вагітність та грудне вигодовування.

З обережністю

При цирозі печінки; тяжких порушеннях функції печінки та нирок; гіперчутливість до азол; у пацієнтів похилого віку; у дітей.

За даними Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ) небажані ефекти класифіковані відповідно до частоти їх розвитку наступним чином: дуже часто (≥1/10), часто (>1/100 та < 1/10), нечасто (>1/1000 та < 1/100), рідко (>1/10000 та < 1/1000) та дуже рідко (< 1/10000), включаючи поодинокі випадки; частота невідома – може бути розрахована виходячи з наявних даних.

Дані, отримані під час клінічних досліджень
У ході проведення 107 відкритих та подвійних сліпих клінічних досліджень за участю 8499 пацієнтів, де всі пацієнти хоча б один раз прийняли ітраконазол, було проведено оцінку безпеки лікування.

Інфекційні та паразитарні захворювання: нечасто: риніт, синусит, інфекції верхніх дихальних шляхів.

Порушення з боку кровотворної та лімфатичної систем: рідко: лейкопенія; Частота невідома: нейтропенія.

Порушення імунної системи: нечасто: гіперчутливість.

Порушення нервової системи: часто: головний біль; рідко: гіпостезія, парестезія.

Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення: рідко: дзвін у вухах.

Порушення шлунково-кишкового тракту: часто: біль у животі, нудота; нечасто: диспепсія, запор, метеоризм, діарея, блювання; рідко дисгевзія.

Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: нечасто: гіпербілірубінемія, порушення функції печінки.

Порушення з боку шкірних покривів та підшкірної жирової клітковини: нечасто: висипання, свербіж, кропив'янка.

Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: рідко: лакіурія.

Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто: порушення менструального циклу; рідко: еректильна дисфункція.

Ускладнення загального характеру та реакції у місці введення: рідко: набряковий синдром.

Нижче наведено список небажаних реакцій, пов'язаних з прийомом ітраконазолу у формі розчину для прийому внутрішньо та/або розчину для внутрішньовенного введення (за винятком побічних реакцій, що відносяться до категорії «запалення в місці ін'єкції», оскільки ці побічні реакції є специфічними для лікарської форми «розчин»). для внутрішньовенного введення»).

Порушення з боку кровотворної та лімфатичної систем: гранулоцитопенія, тромбоцитопенія.

Порушення з боку імунної системи: анафілактоїдні реакції.

Порушення з боку обміну речовин: гіперглікемія, гіперкаліємія, гіпокаліємія, гіпомагніємія.

Порушення психіки: сплутаність свідомості.

Порушення нервової системи: периферична нейропатія, запаморочення, сонливість.

Порушення серцево-судинної системи: серцева недостатність, недостатність лівого шлуночка, тахікардія, артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: набряк легень, дисфонія, кашель.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: шлунково-кишкові розлади.

Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: гепатит, жовтяниця, порушення функції печінки.

Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: еритематозний висип, гіпергідроз.

Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: міалгія, артралгія.

Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: недостатність функції нирок, нетримання сечі.

Загальні розлади та порушення у місці введення: генералізовані набряки, набряк обличчя, біль у грудях, гіпертермія, біль, втома, озноб.

Вплив на результати лабораторних показників та інструментальних досліджень: підвищення активності аланінамінотрансферази, підвищення активності аспартатаміно-трансферази, підвищення активності лужної фосфатази в плазмі крові, підвищення активності лактатдегідрогенази в плазмі крові, підвищення концентрації сечовини крові, підвищення активності гамма відхилення від норми показників загального аналізу сечі

Діти. Безпека ітраконазолу оцінювалася у 14 клінічних дослідженнях (4 подвійних сліпих, плацебо-контрольованих дослідження, 9 відкритих досліджень, та 1 – що має відкриту фазу з наступним подвійним сліпим) за участю 165 дітей віком від 1 року до 17 років. У ході досліджень було відзначено, що побічними реакціями, що найбільш часто зустрічаються, були: головний біль, блювання, біль у животі, діарея, порушення функції печінки, нудота, кропив'янка. Характер побічних реакцій, що зустрічаються у дітей, схожий на те, що спостерігається у дорослих пацієнтів; проте частота побічних реакцій у дітей вища.

Побічні дії, зареєстровані у післяреєстраційному періоді (дані отримані на підставі спонтанних повідомлень)

Представлена частота побічних реакцій ґрунтується на клінічному досвіді застосування ітраконазолу у формі капсул після реєстрації.

З боку імунної системи: дуже рідко: сироваткова хвороба, ангіоневротичний набряк, анафілактичні, анафілактоїдні та алергічні реакції.

Порушення метаболізму: дуже рідко: гіпертригліцеридемія.

Порушення нервової системи: дуже рідко: тремор.

Порушення з боку органу зору: дуже рідко: нечіткий зір, диплопія.

Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення: дуже рідко: стійка або тимчасова втрата слуху.

Серцево-судинна система: дуже рідко: хронічна серцева недостатність.

З боку системи органів дихання: часто: задишка.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже рідко: панкреатит.

З боку гепатобіліарної системи: дуже рідко: тяжке токсичне ураження печінки (у тому числі кілька випадків гострої печінкової недостатності з летальним кінцем).

З боку шкірних покривів та підшкірної жирової клітковини: дуже рідко: токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, гострий генералізований екзентематозний пустульоз, поліморфна еритема, ексфоліативний дерматит, лейкоцитокластичний васкуліт, алопеція.

Вплив на результати лабораторних показників та інструментальних досліджень: дуже рідко: підвищення активності креатинфосфокінази крові.

Ітраконазол – препарат із високим потенціалом лікарських взаємодій. Нижче описано різні види лікарських взаємодій та пов'язані з ними загальні рекомендації. Крім того, представлена таблиця з прикладами лікарських засобів, які можуть взаємодіяти з ітраконазолом, організована групами препаратів для більш простого використання. Список прикладів не є всеосяжним, тому при спільному застосуванні будь-яких препаратів з ітраконазолом слід вивчити інструкції щодо їх застосування щодо інформації, пов'язаної з метаболізмом, шляхами лікарських взаємодій, потенційними ризиками та специфічними діями щодо спільного застосування.

Ітраконазол метаболізується насамперед за рахунок CYP3A4. Інші речовини, які використовують цей метаболічний шлях або змінюють активність CYP3A4, можуть впливати на фармакокінетику ітраконазолу. При одночасному застосуванні ітраконазолу з помірними або потужними індукторами CYP3A4 може знижуватись біодоступність ітраконазолу та гідроксиітраконазолу, так що може бути знижена ефективність. Спільне застосування з помірними або потужними інгібіторами CYP3A4 може підвищити біодоступність ітраконазолу, що призводить до більш виражених або тривалих фармакологічних ефектів ітраконазолу.

Всмоктування ітраконазолу знижується у пацієнтів із зниженою кислотністю шлунка. Препарати, що знижують кислотність шлунка, порушують всмоктування ітраконазолу із капсул. Щоб протистояти цьому ефекту, рекомендується приймати ітраконазол у капсулах із кислотним напоєм (наприклад, недієтичною колою), якщо приймаються препарати для зниження кислотності шлунка (див. розділ «Особливі вказівки»).

Ітраконазол та його основний метаболіт гідроксиітраконазол є потужними інгібіторами CYP3A4. Ітраконазол є інгібітором лікарських транспортних молекул Р-глікопротеїну та білка резистентності до раку молочної залози (BCRP). Ітраконазол може інгібувати метаболізм препаратів, що метаболізуються CYP3A4, та транспорт препаратів Р-глікопротеїном та/або BCRP, внаслідок чого може зростати концентрація цих препаратів та/або їх активних метаболітів у плазмі при одночасному прийомі з ітраконазолом. Підвищення концентрацій у плазмі може посилювати чи пролонгувати як терапевтичні, так і небажані ефекти цих препаратів. Для деяких препаратів спільне застосування з ітраконазолом може призвести до зниження концентрації або його активного компонента в плазмі. Внаслідок цього ефективність препаратів може бути знижена.

Після відміни терапії ітраконазолом концентрації у плазмі знижуються нижче за межу визначення протягом 7-14 днів залежно від доз та тривалості терапії. У пацієнтів з цирозом печінки або осіб, які отримували інгібітори CYP3A4, концентрації у плазмі знижуються повільніше. Це особливо важливо враховувати на початку терапії препаратами, на метаболізм яких впливає ітраконазол.

Застосовуються такі загальні рекомендації, якщо в таблиці не зазначено інше:

• «Протипоказано» – за жодних обставин не можна застосовувати препарат одночасно з ітраконазолом. Це стосується наступних препаратів:
o субстрати CYP3A4, у яких може зростати концентрація в плазмі з пролонгацією або посиленням терапевтичних та/або небажаних ефектів до виникнення потенційно серйозних ситуацій (див. розділ «Протипоказання»).

• «Не рекомендується» – рекомендується уникати застосування препарату, за винятком випадків, коли користь перевищує потенційний ризик. Якщо спільного застосування не можна уникнути, рекомендується клінічне спостереження, дози ітраконазолу та/або одночасно прийнятих препаратів слід коригувати за необхідності. По можливості рекомендується визначати концентрації у плазмі. Це стосується наступних препаратів:
o помірні або потужні індуктори CYP3A4: не рекомендується призначення за 2 тижні до та протягом лікування ітраконазолом; субстрати CYP3A4/P-gp/BCRP, підвищення або зниження концентрацій яких у плазмі може призвести до значного ризику: не рекомендується призначення протягом 2 тижнів після лікування ітраконазолом.

• «З обережністю» – рекомендується ретельне спостереження за одночасного застосування препарату з ітраконазолом. При одночасному застосуванні рекомендується ретельно спостерігати за пацієнтом та коригувати дози ітраконазолу та/або супутніх препаратів у міру потреби. Якщо можливо, рекомендується визначати концентрації у плазмі. Це стосується наступних препаратів:
o препарати, що знижують кислотність шлунка (тільки для ітраконазолу у капсулах);
o помірні або потужні інгібітори CYP3A4;
o субстрати CYP3A4/P-gp/BCRP, для яких підвищення або зниження концентрацій у плазмі може призвести до клінічно значущого ризику.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами, механізмами
Дослідження щодо вивчення впливу ітраконазолу на здатність керувати транспортними засобами та працювати з технікою не проводилося. Необхідно брати до уваги можливість виникнення побічних реакцій, таких як запаморочення, порушення зору та втрата слуху (див. «Побічна дія»). З появою описаних небажаних явищ слід утриматися від виконання зазначених видів діяльності.

У сухому місці, захищеному від світла, при температурі не вище 25 °C.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

3 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності.