Ксарелто таблетки 10 мг №10

Пігулки, покриті плівковою оболонкою рожевого кольору, круглі, двоопуклі; методом натискання нанесено гравіювання: на одній стороні – трикутник з позначенням дозування "10", на іншій – фірмовий байєрівський хрест; вид на пігулок на зламі - однорідна маса білого кольору, оточена оболонкою рожевого кольору.

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна - 40 мг, кроскармелоза натрію - 3 мг, гіпромелоза 5cP - 3 мг, лактози моногідрат - 27.9 мг, магнію стеарат - 0.6 мг, натрію лаурилсульфат - 0.5 мг.

Склад оболонки: барвник заліза оксид червоний – 0.015 мг, гіпромелоза 15cP – 1.5 мг, макрогол 3350 – 0.5 мг, титану діоксид – 0.485 мг.

5 штук. - блістери (1) - пачки картонні.
10 шт. - блістери (1) - пачки картонні.
10 шт. - блістери (3) - пачки картонні.
10 шт. - блістери (10) - пачки картонні.

Механізм дії

Рівароксабан - високоселективний прямий інгібітор фактора Ха, що має високу біодоступність при прийомі внутрішньо.

Активація фактора X з утворенням фактора Ха через внутрішній та зовнішній шляхи згортання відіграє центральну роль коагуляційному каскаді.

Фармакодинамічні ефекти

У людини спостерігалося дозозалежне пригнічення фактора Ха. Ривароксабан має дозозалежний вплив на протромбіновий час і близько корелює з концентраціями в плазмі (r=0.98), якщо для аналізу використовується набір Neoplastin . При використанні інших реактивів результати відрізнятимуться. Протромбіновий час слід вимірювати в секундах, оскільки MHO відкалібровано та сертифіковано лише для похідних кумарину та не може застосовуватися для інших антикоагулянтів.

У пацієнтів, яким проводяться великі ортопедичні операції, 5/95% для протромбінового часу (Neoplastin ) через 2-4 години після прийому таблетки (тобто на максимумі ефекту) варіюють від 13 до 25 сек.

Також ривароксабан дозозалежно збільшує АЧТП і результат HepTest ; однак ці параметри не рекомендується використовувати для оцінки фармакодинамічних ефектів ривароксабану.

У період лікування ривароксабаном проводити моніторинг параметрів зсідання крові не потрібно. Однак якщо для цього є клінічне обґрунтування (наприклад, при передозуванні препарату або в разі необхідності екстреного хірургічного втручання), концентрація ривароксабану може бути виміряна за допомогою каліброваного кількісного тесту анти-фактору Ха (наприклад, STA-Liquid Anti-Xa, виробник Діагностика Стаго САС , Франція чи аналогічний).

У здорових чоловіків та жінок старше 50 років подовження інтервалу QT під впливом ривароксабану не спостерігалося.

Всмоктування

Абсолютна біодоступність ривароксабану після прийому дози 10 мг висока (80-100%). Рівароксабан швидко всмоктується; C _max досягається через 2-4 години після прийому таблетки.

При прийомі ривароксабану в дозі 10 мг з їжею не відмічено зміни AUC та C _max . Рівароксабан у дозі 10 мг можна призначати під час їжі або незалежно від їди.

Фармакокінетика ривароксабану характеризується помірною індивідуальною мінливістю; індивідуальна мінливість (варіаційний коефіцієнт) становить від 30% до 40%, крім дня проведення хірургічного втручання і наступного дня, коли мінливість в експозиції висока (70%).

Всмоктування ривароксабану залежить від місця вивільнення в шлунково-кишковому тракті. Зменшення на 29% і 56% AUC і C _max відповідно, у порівнянні з прийомом цілої таблетки, спостерігалося, коли гранулят ривароксабану вивільнявся в дистальному відділі тонкої кишки або висхідної ободової кишки. Слід уникати введення ривароксабану в ШКТ дистальніше за шлунок, оскільки це може спричинити зниження всмоктування та, відповідно, експозиції препарату.

У дослідженні оцінювалася біодоступність (AUC і C _max ) 20 мг ривароксабану, прийнятого внутрішньо у вигляді подрібненої таблетки у суміші з яблучним пюре або суспендованої у воді, а також введеної через шлунковий зонд з подальшим прийомом рідкого харчування, порівняно з прийомом цілої таблетки. Результати продемонстрували передбачуваний дозозалежний фармакокінетичний профіль ривароксабану, при цьому біодоступність при зазначеному вище прийомі відповідала такою при прийомі ривароксабану в нижчих дозах.

Розподіл

В організмі людини більша частина ривароксабану (92-95%) зв'язується з білками плазми, основним зв'язуючим компонентом є сироватковий альбумін. V _d – помірний, V _ss становить приблизно 50 л.

Метаболізм

При прийомі внутрішньо приблизно 2/3 призначеної дози ривароксабану піддаються метаболізму і надалі виводяться рівними частинами із сечею та калом. 1/3 дози, що залишилася, виводиться за допомогою прямої ниркової екскреції в незміненому вигляді, головним чином, за рахунок активної ниркової секреції.

Рівароксабан метаболізується за допомогою ізоферментів CYP3A4, CYP2J2 та за допомогою механізмів, незалежних від системи цитохромів. Основними ділянками біотрансформації є окислення морфолінової групи та гідроліз амідних зв'язків.

Згідно з даними, отриманими in vitro, ривароксабан є субстратом для білків-переносників P-gp (Р-глікопротеїну) та Всrр (білка резистентності раку молочної залози).

Незмінений ривароксабан є єдиною активною сполукою в людській плазмі, значних або активних циркулюючих метаболітів у плазмі не виявлено.

Виведення

При виведенні ривароксабану з плазми кінцевий T _1/2 становить від 5 до 9 годин у молодих пацієнтів.

Рівароксабан, системний кліренс якого становить приблизно 10 л/год, може бути віднесений до лікарських речовин з низьким рівнем кліренсу.

Фармакокінетика в особливих клінічних випадках

У пацієнтів похилого віку старше 65 років концентрація ривароксабану в плазмі вище, ніж у молодих пацієнтів, середнє значення AUC приблизно в 1.5 рази перевищує відповідні значення у молодих пацієнтів, головним чином, внаслідок зниження загального та ниркового кліренсу. При виведенні ривароксабану з плазми кінцевий T _1/2 у пацієнтів похилого віку становить від 11 до 13 год.

У чоловіків та жінок клінічно значущі відмінності фармакокінетики не виявлено.

Занадто мала або велика маса тіла (менше 50 кг і більше 120 кг) лише незначною мірою впливає на концентрацію ривароксабану в плазмі (відмінність становить менше 25%).

Дані про фармакокінетику у дітей відсутні.

Клінічно значущі відмінності фармакокінетики та фармакодинаміки у пацієнтів європеоїдної, афроамериканської, латиноамериканської, японської чи китайської етнічної приналежності не спостерігалися.

Печінкова недостатність. Вплив печінкової недостатності на фармакокінетику ривароксабану вивчався у хворих, розподілених за класами відповідно до класифікації Чайлд-П'ю (відповідно до стандартних процедур у клінічних дослідженнях). Класифікація Чайлд-П'ю дозволяє оцінити прогноз хронічних захворювань печінки, головним чином цирозу. У пацієнтів, яким планується проведення антикоагулянтної терапії, особливо важливим критичним моментом порушення функції печінки є зменшення синтезу факторів зсідання крові в печінці. Т.к. цей показник відповідає лише одному з п'яти клінічних/біохімічних критеріїв, що становлять класифікацію Чайлд-П'ю, ризик розвитку кровотечі не зовсім чітко корелює з цією класифікацією. Питання лікування таких пацієнтів антикоагулянтами має вирішуватися незалежно від класу за класифікацією Чайлд-Пью.

Рівароксабан протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, що протікають з коагулопатією, що обумовлює клінічно значущий ризик кровотеч.

У пацієнтів з цирозом печінки з легким ступенем печінкової недостатності (клас А за класифікацією Чайлд-П'ю) фармакокінетика ривароксабану лише незначно відрізнялася (в середньому відзначалося збільшення AUC ривароксабану в 1.2 рази) від відповідних показників у контрольній групі здорових. Значних відмінностей фармакодинамічних властивостей між групами були відсутні.

У пацієнтів з цирозом печінки та печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (клас В за класифікацією Чайлд-П'ю) середня AUC ривароксабану була значно підвищеною (в 2.3 рази) порівняно зі здоровими добровольцями внаслідок значно зниженого кліренсу лікарської речовини, що вказує на серйозне захворювання. Пригнічення активності фактора Ха було сильніше (в 2.6 рази), ніж у здорових добровольців. Протромбіновий час також у 2.1 рази перевищував показники у здорових добровольців. За допомогою вимірювання протромбінового часу оцінюється зовнішній шлях коагуляції, що включає фактори згортання VII, X, V, II та I, які синтезуються в печінці. Пацієнти з середньотяжкою печінковою недостатністю більш чутливі до ривароксабану, що є наслідком більш тісного взаємозв'язку фармакодинамічних ефектів та фармакокінетичних параметрів, особливо між концентрацією та протромбіновим часом.

Дані щодо пацієнтів із печінковою недостатністю класу С за класифікацією Чайлд-П'ю відсутні.

Ниркова недостатність. У пацієнтів з нирковою недостатністю спостерігалося збільшення концентрації ривароксабану в плазмі крові, обернено пропорційне зниженню ниркової функції, що оцінюється за КК.

У пацієнтів з нирковою недостатністю легкої (КК 80-50 мл/хв), середньої (КК <50-30 мл/хв) або тяжкого ступеня (КК <30-15 мл/хв) тяжкості спостерігалося 1.4-, 1.5- та 1.6- кратне збільшення концентрацій ривароксабану у плазмі крові (AUC) відповідно порівняно зі здоровими добровольцями. Відповідне збільшення фармакодинамічних ефектів було більш вираженим.

У пацієнтів з легкою, середньотяжкою та тяжкою нирковою недостатністю загальне пригнічення активності фактора Ха збільшувалося в 1.5, 1.9 та 2 рази порівняно зі здоровими добровольцями; протромбіновий час внаслідок дії фактора Ха також збільшувався у 1.3, 2.2 та 2.4 рази відповідно.

Дані про застосування ривароксабану у пацієнтів з КК <30-15 мл/хв обмежені, у зв'язку з чим слід бути обережними при застосуванні препарату для даної категорії пацієнтів. Дані про застосування ривароксабану у пацієнтів з КК<15 мл/хв відсутні, тому не рекомендується застосовувати препарат у даної категорії пацієнтів.

- профілактика венозної тромбоемболії (ВТЕ) у пацієнтів, які зазнають великих ортопедичних оперативних втручань на нижніх кінцівках.

Всередину, незалежно від їди.

Якщо пацієнт не здатний проковтнути таблетку повністю, таблетку Ксарелто можна подрібнити і змішати з водою або рідким харчуванням, наприклад, яблучним пюре безпосередньо перед прийомом всередину. Подрібнену пігулку Ксарелто можна запровадити через шлунковий зонд. Положення зонда в шлунково-кишковому тракті необхідно додатково узгодити з лікарем перед прийомом Ксарелто . Подрібнену таблетку слід вводити через шлунковий зонд у невеликій кількості води, після чого необхідно ввести невелику кількість води, щоб змити залишки препарату зі стінок зонда.

Профілактика ВТЕ при великих ортопедичних операціях

Рекомендується призначати по 10 мг (1 таб.) 1 раз на добу. Початкову дозу слід прийняти через 6-10 годин після операції за умови досягнутого гемостазу.

Тривалість лікування:

- 5 тижнів - після великої операції на кульшовому суглобі ;

- 2 тижні – після великої операції на колінному суглобі.

У разі пропуску дози пацієнту слід негайно прийняти препарат і наступного дня продовжувати регулярний прийом препарату по 10 мг (1 таб.) на добу, як і раніше.

Окремі групи пацієнтів

Корекція дози в залежності від віку хворого (старше 65 років), статі, маси тіла або етнічної приналежності не потрібна.

Рівароксабан протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, що супроводжуються коагулопатією, що обумовлює клінічно значущий ризик кровотечі. Хворим на інші захворювання печінки зміни дози не потрібні. Наявні обмежені клінічні дані, отримані у пацієнтів із печінковою недостатністю середнього ступеня (клас В за класифікацією Чайлд-П'ю), вказують на значне посилення фармакологічної активності препарату. Для пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас З класифікації Чайлд-П'ю) клінічні дані відсутні.

При призначенні ривароксабану пацієнтам з нирковою недостатністю легкого (КК 80-50 мл/хв) або середнім ступенем тяжкості (КК < 50-30 мл/хв) зниження дози не потрібне.

Наявні обмежені клінічні дані, отримані у пацієнтів з нирковою недостатністю (КК < 30-15 мл/хв), свідчать про значне підвищення концентрацій ривароксабану у цих хворих. Для лікування цієї категорії пацієнтів слід застосовувати ривароксабан з обережністю.

Застосування ривароксабану не рекомендується у пацієнтів із КК<15 мл/хв.

Переклад пацієнтів з антагоністів вітаміну К (АВК) на Ксарелто

При переведенні пацієнтів з АВК на Ксарелто після прийому Ксарелто значення MHO будуть помилково підвищеними. Тому показник MHO не слід використовувати для контролю антикоагулянтного ефекту Ксарелто .

Переклад пацієнтів з Ксарелто на АВК

Існує ймовірність недостатнього антикоагулянтного ефекту при переході з Ксарелто на АВК. У перехідний період, пов'язаний з переведенням на інший протизгортаючий препарат, необхідно забезпечити безперервний та достатній антикоагулянтний ефект. Слід мати на увазі, що Ксарелто може сприяти підвищенню показника МНО.

При перекладі пацієнта з Ксарелто на АВК, обидва препарати слід давати одночасно, поки MHO не досягне ≥2. Протягом перших двох днів перехідного періоду слід застосовувати стандартну дозу АВК, а згодом керуватися значенням МНО. У період сумісного прийому Ксарелто і АВК MHO слід визначати не раніше ніж через 24 години після попереднього прийому, але до прийому наступної дози Ксарелто . Після скасування Ксарелто визначення MHO з достатнім ступенем надійності можливе через 24 години після прийому останньої дози препарату.

Переклад пацієнтів з парентеральних антикоагулянтів на Ксарелто

Для пацієнтів, які отримують парентеральні антикоагулянти, застосування Ксарелто слід починати за 0-2 години до передбачуваного введення наступної дози парентерального препарату (наприклад, низькомолекулярного гепарину) або під час відміни парентерального препарату, що тривало застосовується (наприклад, внутрішньовенного нефракціонованого гепарину).

Переклад пацієнтів з Ксарелто на парентеральні антикоагулянти

Слід скасувати Ксарелто та ввести першу дозу парентерального антикоагулянту під час передбачуваного прийому наступної дози Ксарелто .

Безпека препарату Ксарелто оцінювали у чотирьох дослідженнях III фази за участю 6097 пацієнтів, які перенесли велику ортопедичну операцію на нижніх кінцівках (тотальне протезування колінного або кульшового суглоба) та 3997 пацієнтів, госпіталізованих за медичними показаннями, які отримували лікування Ксарелто 10 мг тривалістю до 39 днів, а також у трьох дослідженнях III фази лікування венозної тромбоемболії, що включали 4556 пацієнтів, які отримували Ксарелто або по 15 мг 2 рази на добу щодня протягом 3 тижнів, після чого слідувала доза 20 мг 1 раз на добу, або по 20 мг 1 раз на добу з тривалістю лікування до 21 місяця.

Крім того, в ході двох досліджень III фази, що включали 7750 пацієнтів, були отримані дані щодо безпеки застосування препарату у пацієнтів з фібриляцією передсердь неклапанного походження, які отримували принаймні одну дозу Ксарелто протягом періоду до 41 місяця, а також 10 225 пацієнтів з ГКС, які отримували принаймні одну дозу 2.5 мг (2 рази на добу) або 5 мг (2 рази на добу). на додаток до терапії ацетилсаліциловою кислотою або ацетилсаліциловою кислотою з клопідогрелом або тиклопідином, тривалість лікування до 31 місяця.

Враховуючи механізм дії, застосування Ксарелто може супроводжуватися підвищеним ризиком прихованої або явної кровотечі з будь-яких органів і тканин, що може призводити до постгеморагічної анемії. Ризик розвитку кровотеч може збільшуватись у пацієнтів з неконтрольованою артеріальною гіпертензією та/або при сумісному застосуванні з препаратами, що впливають на гемостаз. Ознаки, симптоми та ступінь тяжкості (включаючи можливий летальний кінець) варіюють залежно від локалізації, інтенсивності або тривалості кровотечі та/або анемії.

Геморагічні ускладнення можуть виявлятися слабкістю, блідістю, запамороченням, головним болем, задишкою, а також збільшенням кінцівки в обсязі або шоком, які неможливо пояснити іншими причинами. У деяких випадках внаслідок анемії розвивалися симптоми ішемії міокарда, такі як біль у грудях та стенокардія.

При прийомі Ксарелто повідомлялося про відомі ускладнення, вторинних по відношенню до тяжких кровотеч, таких як синдром міжфасціального простору та ниркова недостатність. Тому слід враховувати можливість кровотечі в оцінці стану пацієнта, який отримує антикоагулянти.

Узагальнені дані про частоту побічних реакцій, зареєстрованих для Ксарелто , наведені нижче. У групах, розділених за частотою, небажані ефекти представлені як зменшення їх тяжкості, таким чином: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100 та <1/10); нечасто (≥1/1000 та <1/100); рідко (≥1/10 000 та <1/1000).

Усі небажані реакції, що виникли в період лікування у пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях ІІІ фази

З боку системи кровотворення: часто анемія (включаючи відповідні лабораторні параметри); нечасто – тромбоцитемія (включаючи підвищений вміст тромбоцитів)*.

З боку серцево-судинної системи: часто – виражене зниження артеріального тиску, гематома; нечасто – тахікардія.

З боку органу зору: часто – крововилив у око (включаючи крововилив у кон'юнктиву).

З боку травної системи: часто – кровоточивість ясен, шлунково-кишкова кровотеча (включаючи ректальну кровотечу), болі в ділянці шлунково-кишкового тракту, диспепсія, нудота, запор*, діарея, блювання*; нечасто – сухість у роті.

З боку печінки: нечасто – порушення функції печінки; рідко – жовтяниця.

З боку нервової системи: часто – запаморочення, головний біль; нечасто – внутрішньомозковий та внутрішньочерепний крововилив, непритомність.

З боку сечовидільної системи: часто – кровотеча з урогенітального тракту (включаючи гематурію та менорагію**), ниркова недостатність (включаючи підвищення концентрації креатиніну, підвищення концентрації сечовини)*.

З боку дихальної системи: часто – носова кровотеча, кровохаркання.

З боку шкіри та підшкірних тканин: часто - свербіж (включаючи нечасті випадки генералізованої сверблячки), висипання, екхімози, шкірні та підшкірні крововиливи; нечасто – кропив'янка.

З боку імунної системи: нечасто – алергічні реакції, алергічний дерматит.

З боку кістково-м'язової системи: часто – біль у кінцівках*; нечасто – гемартроз; рідко – крововилив у м'язи.

Загальні реакції: часто - лихоманка*, периферичні набряки, погіршення загальної м'язової сили та тонусу (включаючи слабкість, астенію); нечасто – погіршення загального самопочуття (включаючи нездужання).

Місцеві реакції: рідко – місцевий набряк*.

Травми, отруєння, процедурні ускладнення: часто – крововиливи після проведених процедур (включаючи післяопераційну анемію та кровотечу з рани); надмірна гематома при забитому місці; нечасто – виділення з рани*; рідко – судинна псевдоаневризм***.

З боку лабораторних показників: часто – підвищення активності печінкових трансаміназ; нечасто - підвищення концентрації білірубіну, підвищення активності ЛФ *, підвищення активності ЛДГ *, підвищення активності ліпази *, підвищення активності амілази *, підвищення активності ГГТ *; рідко – підвищення концентрації кон'югованого білірубіну (при супутньому підвищенні активності АЛТ або без нього).

* - спостерігалися після великих ортопедичних операцій.

** - реєструвалися при лікуванні ВТЕ як дуже часті у жінок віком до 55 років.

*** – реєструвалися як нечасті при профілактиці раптової смерті та інфаркту міокарда у пацієнтів після гострого коронарного синдрому (після проведення черезшкірних втручань).

Під час проведення післяреєстраційного моніторингу повідомлялося про випадки наведених нижче небажаних реакцій, розвиток яких мав тимчасовий зв'язок із застосуванням препарату Ксарелто . Оцінити частоту таких небажаних реакцій у рамках постреєстраційного моніторингу неможливо.

З боку імунної системи: ангіоневротичний набряк, алергічний набряк. В рамках РКІ III фази такі небажані ефекти були розцінені як нечасті (від >