Ксарелто таблетки 20 мг №100

Пігулки, покриті плівковою оболонкою червоно-коричневого кольору, круглі, двоопуклі; методом видавлювання нанесено гравіювання: на одній стороні – трикутник з позначенням дозування "20", на іншій – фірмовий байєрівський хрест; Вигляд таблетки на зламі - однорідна маса білого кольору, оточена оболонкою червоно-коричневого кольору.

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна - 35 мг, кроскармелоза натрію - 3 мг, гіпромелоза 5cP - 3 мг, лактози моногідрат - 22.9 мг, магнію стеарат - 0.6 мг, натрію лаурилсульфат - 0.5 мг.

Склад оболонки: барвник заліза оксид червоний – 0.35 мг, гіпромелоза 15cP – 1.5 мг, макрогол 3350 – 0.5 мг, титану діоксид – 0.15 мг.

Механізм дії

Рівароксабан - високоселективний прямий інгібітор фактора Ха, що має високу біодоступність при прийомі внутрішньо.

Активація фактора X з утворенням фактора Ха через внутрішній та зовнішній шляхи згортання відіграє центральну роль коагуляційному каскаді.

Фармакодинамічні ефекти

У людини спостерігалося дозозалежне пригнічення фактора Ха. Рівароксабан має дозозалежний вплив на протромбіновий час і добре корелює з концентраціями в плазмі (r=0.98), якщо для аналізу використовується набір Neoplastin . При використанні інших реактивів результати відрізнятимуться. Протромбіновий час слід вимірювати в секундах, оскільки MHO відкалібровано та сертифіковано лише для похідних кумарину та не може застосовуватися для інших антикоагулянтів.

У пацієнтів з фібриляцією передсердь неклапанного походження, які приймають ривароксабан для профілактики інсульту та системної тромбоемболії, 5/95% для протромбінового часу (Neoplastin ) через 1-4 години після прийому таблетки (тобто на максимумі ефекту) варіюють від 14 до 40 сек у пацієнтів, які приймають 20 мг 1 раз на добу, і від 10 до 50 сек у пацієнтів з нирковою недостатністю (КК 49- 30 мл/хв), які приймають 15 мг 1 раз на добу.

У пацієнтів, які отримують ривароксабан для лікування та профілактики рецидивів тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), 5/95-процентили для протромбінового часу (Neoplastin ) через 2-4 години після прийому таблетки (тобто на максимумі ефекту) варіюють від 17 до 32 сек у пацієнтів, які приймають 15 мг 2 рази на добу, і від 15 до 30 сек у пацієнтів, які приймають 20 мг 1 раз/ добу.

Також ривароксабан дозозалежно збільшує АЧТП і результат HepTest ; однак ці параметри не рекомендується використовувати для оцінки фармакодинамічних ефектів ривароксабану. Також, якщо для цього є клінічне обґрунтування, концентрація ривароксабану може бути виміряна за допомогою каліброваного кількісного тесту антифактору Ха.

У період лікування препаратом Ксарелто проводити моніторинг параметрів зсідання крові не потрібно.

У здорових чоловіків та жінок старше 50 років подовження інтервалу QT під впливом ривароксабану не спостерігалося.

Всмоктування

Абсолютна біодоступність ривароксабану після прийому дози 10 мг висока (80-100%). Рівароксабан швидко всмоктується; З _max досягається через 2-4 години після прийому таблетки. При прийомі ривароксабану в дозі 10 мг з їжею не відмічено змін AUC та С _max . Фармакокінетика ривароксабану характеризується помірною індивідуальною мінливістю; індивідуальна мінливість (варіаційний коефіцієнт) становить від 30 до 40%.

При прийомі препарату в дозі 20 мг натще спостерігалася біодоступність 66% у зв'язку зі зниженим ступенем всмоктування. При прийомі Ксарелто у дозі 20 мг під час їжі відзначалося збільшення середньої AUC на 39% порівняно з прийомом натщесерце, показуючи практично повне всмоктування та високу біодоступність.

Всмоктування ривароксабану залежить від місця вивільнення в шлунково-кишковому тракті. Зниження AUC і C _max на 29% і 56% відповідно в порівнянні з прийомом цілої таблетки, спостерігалося, коли гранулят ривароксабану вивільнявся в дистальному відділі тонкої кишки або висхідної ободової кишки. Слід уникати введення ривароксабану в ШКТ дистальніше за шлунок, оскільки це може спричинити зниження всмоктування та, відповідно, експозиції препарату.

У дослідженні оцінювалася біодоступність (AUC і C _max ) ривароксабану, прийнятого внутрішньо в дозі 20 мг у вигляді подрібненої таблетки у суміші з яблучним пюре або суспендованої у воді, а також введеної через шлунковий зонд з наступним прийомом рідкого харчування, у порівнянні з прийомом цілої таблетки . Результати продемонстрували передбачуваний дозозалежний фармакокінетичний профіль ривароксабану, при цьому біодоступність при зазначеному вище прийомі відповідала такою при прийомі ривароксабану в нижчих дозах.

Розподіл

В організмі людини більша частина ривароксабану (92-95%) зв'язується з білками плазми, основним зв'язуючим компонентом є сироватковий альбумін. V _d – помірний, V _ss становить приблизно 50 л.

Метаболізм та виведення

При прийомі внутрішньо приблизно 2/3 призначеної дози ривароксабану піддаються метаболізму і надалі виводяться рівними частинами із сечею та через кишечник. 1/3 дози, що залишилася, виводиться за допомогою прямої ниркової екскреції в незміненому вигляді, головним чином, за рахунок активної ниркової секреції.

Рівароксабан метаболізується за допомогою ізоферментів CYP3A4, CYP2J2 та за допомогою механізмів, незалежних від системи цитохромів. Основними ділянками біотрансформації є окислення морфолінової групи та гідроліз амідних зв'язків.

Згідно з даними, отриманими in vitro, ривароксабан є субстратом для білків-переносників P-gp (Р-глікопротеїну) та Всrр (білка резистентності раку молочної залози).

Незмінений ривароксабан є єдиною активною сполукою в плазмі крові, значних або активних циркулюючих метаболітів у плазмі не виявлено.

Рівароксабан, системний кліренс якого становить приблизно 10 л/год, може бути віднесений до лікарських речовин з низьким рівнем кліренсу.

При виведенні ривароксабану з плазми кінцевий T _1/2 становить від 5 до 9 годин у молодих пацієнтів та від 11 до 13 годин у пацієнтів похилого віку.

Фармакокінетика в особливих клінічних випадках

Стать/літній вік (старше 65 років). У пацієнтів похилого віку концентрація ривароксабану у плазмі вища, ніж у молодих пацієнтів; середнє значення AUC приблизно в 1.5 рази перевищує відповідні значення у молодих пацієнтів, головним чином, внаслідок зниження загального і ниркового кліренсу.

У чоловіків та жінок клінічно значущі відмінності фармакокінетики не виявлено.

Маса тіла. Занадто мала або велика маса тіла (менше 50 кг і більше 120 кг) лише незначною мірою впливає на концентрацію ривароксабану в плазмі (відмінність становить менше 25%).

Діти. Дані про фармакокінетику у дітей відсутні.

Міжетнічні відмінності. Клінічно значущі відмінності фармакокінетики та фармакодинаміки у пацієнтів європеоїдної раси, афроамериканської, латиноамериканської, японської чи китайської етнічної приналежності не спостерігалися.

Печінкова недостатність. Вплив печінкової недостатності на фармакокінетику ривароксабану вивчався у хворих, розподілених за класами відповідно до класифікації Чайлд-П'ю (відповідно до стандартних процедур у клінічних дослідженнях). Класифікація Чайлд-П'ю дозволяє оцінити прогноз хронічних захворювань печінки, головним чином цирозу. У пацієнтів, яким планується проведення антикоагулянтної терапії, найбільш важливим наслідком порушення функції печінки є зменшення синтезу факторів зсідання крові в печінці. Т.к. цей показник відповідає лише одному з п'яти клінічних/біохімічних критеріїв, що становлять класифікацію Чайлд-П'ю, ризик розвитку кровотечі не зовсім чітко корелює з цією класифікацією. Питання лікування таких пацієнтів антикоагулянтами має вирішуватися незалежно від класу за класифікацією Чайлд-Пью.

Препарат Ксарелто протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, що протікають з коагулопатією, що обумовлює клінічно значущий ризик кровотеч.

У хворих з цирозом печінки з легким ступенем печінкової недостатності (клас А за класифікацією Чайлд-П'ю) фармакокінетика ривароксабану лише незначно відрізнялася від відповідних показників у контрольній групі здорових випробуваних (у середньому відзначалося збільшення AUC ривароксабану в 1). Значних відмінностей фармакодинамічних властивостей між групами були відсутні.

У хворих з цирозом печінки та печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (клас В за класифікацією Чайлд-П'ю) середня AUC ривароксабану була значно підвищена (в 2.3 рази) порівняно зі здоровими добровольцями внаслідок значно зниженого кліренсу лікарської речовини, що вказує на серйозне захворювання печінки. Пригнічення активності фактора Ха було сильніше (в 2.6 рази), ніж у здорових добровольців. Протромбіновий час також у 2.1 рази перевищував показники у здорових добровольців. За допомогою вимірювання протромбінового часу оцінюється зовнішній шлях коагуляції, що включає фактори згортання VII, X, V, II та I, які синтезуються в печінці. Пацієнти з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості більш чутливі до ривароксабану, що є наслідком тіснішого взаємозв'язку фармакодинамічних ефектів та фармакокінетичних параметрів, особливо між концентрацією та протромбіновим часом.

Дані щодо пацієнтів із печінковою недостатністю класу С за класифікацією Чайлд-П'ю відсутні.

Ниркова недостатність. У пацієнтів з нирковою недостатністю спостерігалося збільшення експозиції ривароксабану, обернено пропорційне до ступеня зниження ниркової функції, яка оцінювалася за КК.

У пацієнтів з нирковою недостатністю при КК 80-50 мл/хв, КК 49-30 мл/хв та КК 29-15 мл/хв спостерігалося 1.4-, 1.5- та 1.6-кратне збільшення концентрацій ривароксабану в плазмі крові (AUC) відповідно по порівняно зі здоровими добровольцями. Відповідне збільшення фармакодинамічних ефектів було більш вираженим.

У пацієнтів з КК 80-50 мл/хв, КК 49-30 мл/хв та КК 29-15 мл/хв загальне пригнічення активності фактора Ха збільшувалося в 1.5, 1.9 та 2 рази порівняно зі здоровими добровольцями; протромбіновий час внаслідок дії фактора Ха також збільшувався у 1.3, 2.2 та 2.4 рази відповідно.

Дані про застосування препарату Ксарелто у пацієнтів з КК 29-15 мл/хв обмежені, у зв'язку з чим слід бути обережними при застосуванні препарату у даної категорії пацієнтів. Дані про застосування Ксарелто у пацієнтів з КК < 15 мл/хв відсутні, тому не рекомендується застосовувати препарат у даної категорії пацієнтів.

- Профілактика інсульту та системної тромбоемболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь неклапанного походження;

— лікування тромбозу глибоких вен та тромбоемболії легеневої артерії та профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА.

Препарат приймають внутрішньо під час їди.

Якщо пацієнт не здатний проковтнути таблетку повністю, таблетку Ксарелто можна подрібнити та змішати з водою або рідким харчуванням, наприклад, яблучним пюре, безпосередньо перед прийомом. Після прийому подрібненої таблетки Ксарелто 15 мг або 20 мг необхідно негайно здійснити прийом їжі.

Подрібнену пігулку Ксарелто можна запровадити через шлунковий зонд. Положення зонда в шлунково-кишковому тракті необхідно додатково узгодити з лікарем перед прийомом препарату Ксарелто . Подрібнену таблетку слід вводити через шлунковий зонд у невеликій кількості води, після чого необхідно ввести невелику кількість води, щоб змити залишки препарату зі стінок зонда. Після прийому подрібненої таблетки Ксарелто 15 мг або 20 мг необхідно негайно здійснити прийом ентерального харчування.

Профілактика інсульту та системної тромбоемболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь неклапанного походження

Рекомендована доза становить 20 мг 1 раз на добу.

Для пацієнтів з порушенням функції нирок (КК 49-30 мл/хв) рекомендована доза становить 15 мг 1 раз на добу. Максимальна добова доза, що рекомендується, становить 20 мг.

Тривалість лікування: терапія Ксарелто повинна розглядатися як довготривале лікування, що проводиться доти, доки користь від лікування перевищує ризик можливих ускладнень.

Дії під час пропуску прийому дози. Якщо прийом чергової дози пропущений, пацієнт повинен негайно прийняти Ксарелто і наступного дня продовжувати регулярний прийом препарату відповідно до рекомендованого режиму. Не слід подвоювати прийняту дозу для компенсації раніше пропущеної.

Лікування ТГВ та ТЕЛА та профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА

Рекомендована початкова доза при лікуванні гострого ТГВ або ТЕЛА становить 15 мг 2 рази на добу протягом перших 3 тижнів з подальшим переходом на дозу 20 мг 1 раз на добу для подальшого лікування та профілактики рецидивів ТГВ та ТЕЛА.

Максимальна добова доза становить 30 мг протягом перших 3 тижнів лікування та 20 мг при подальшому лікуванні.

Тривалість лікування визначається індивідуально після ретельного зважування співвідношення користі лікування та ризику виникнення кровотечі . Мінімальна тривалість курсу лікування (не менше 3 місяців) повинна ґрунтуватися на оцінці щодо оборотних факторів ризику (тобто попереднє хірургічне втручання, травма, період іммобілізації). Рішення про продовження курсу лікування більш тривалий час ґрунтується на оцінці, що стосується постійних факторів ризику, або у разі розвитку ідіопатичного ТГВ або ТЕЛА.

Дії під час пропуску прийому дози

Важливо дотримуватись встановленого режиму дозування.

Якщо прийом чергової дози пропущений при дозуванні 15 мг 2 рази на добу, пацієнт повинен негайно прийняти Ксарелто для досягнення добової дози 30мг. Таким чином, дві таблетки 15 мг можуть бути прийняті за один прийом. Наступного дня пацієнт повинен продовжувати регулярний прийом препарату відповідно до рекомендованого режиму.

Якщо прийом чергової дози пропущено при дозуванні 20 мг 1 раз на добу, пацієнт повинен негайно прийняти Ксарелто і наступного дня продовжувати регулярний прийом препарату відповідно до рекомендованого режиму.

Окремі групи пацієнтів

Корекція дози в залежності від віку пацієнта (старше 65 років), статі, маси тіла або етнічної приналежності не потрібна.

Ксарелто протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, що супроводжуються коагулопатією, що обумовлює клінічно значущий ризик кровотечі. Пацієнтам з іншими захворюваннями печінки зміни дози не потрібні. Наявні обмежені клінічні дані, отримані у пацієнтів із печінковою недостатністю середнього ступеня (клас В за класифікацією Чайлд-П'ю), вказують на значне посилення фармакологічної активності препарату. Для пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня (клас З класифікації Чайлд-П'ю) клінічні дані відсутні.

При призначенні Ксарелто пацієнтам з нирковою недостатністю (КК 80-50 мл/хв) корекція дози не потрібна.

При профілактиці інсульту та системної тромбоемболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь неклапанного походження з нирковою недостатністю (КК 49-30 мл/хв) рекомендована доза становить 15 мг 1 раз на добу.

При лікуванні ТГВ та ТЕЛА та профілактиці рецидивів ТГВ та ТЕЛА у пацієнтів з нирковою недостатністю (КК 49-30 мл/хв) корекція дози не потрібна.

Наявні обмежені клінічні дані, одержані у пацієнтів з нирковою недостатністю (КК 29-15 мл/хв), демонструють значне підвищення концентрацій ривароксабану у цих пацієнтів. Для лікування цієї категорії пацієнтів Ксарелто слід застосовувати з обережністю.

Застосування Ксарелто у пацієнтів з КК<15 мл/хв не рекомендується.

Перехід пацієнтів з антагоністів вітаміну К (АВК) на Ксарелто

При профілактиці інсульту та системної тромбоемболії слід припинити лікування АВК та розпочати лікування Ксарелто при величині MHO≤3.

При ТГВ та ТЕЛА слід припинити лікування АВК та розпочати лікування Ксарелто за величиною MHO≤2.5.

При переході пацієнтів з АВК на Ксарелто після прийому Ксарелто значення MHO будуть помилково підвищеними. Показник MHO не підходить для визначення антикоагуляційної активності Ксарелто і тому цей показник не слід застосовувати з цією метою.

Перехід із Ксарелто на антагоністи вітаміну К (АВК)

Існує ймовірність недостатнього антикоагулянтного ефекту при переході з Ксарелто на АВК. У зв'язку з цим необхідно забезпечити достатній безперервний антикоагулянтний ефект під час подібного переходу за допомогою альтернативних антикоагулянтів. Слід зазначити, що Ксарелто може сприяти підвищенню MHO. Пацієнтам, які перейшли з Ксарелто на АВК, слід одночасно приймати АВК, доки MHO не досягне ≥2. Протягом перших двох днів перехідного періоду слід застосовувати стандартну дозу АВК з подальшою дозою АВК, яка визначається залежно від величини MHO. Таким чином, під час одночасного застосування Ксарелто і АВК MHO має визначатися не раніше, ніж через 24 години після попереднього прийому, але до прийому наступної дози Ксарелто . Після припинення застосування Ксарелто значення MHO може бути достовірно визначено через 24 години після прийому останньої дози.

Перехід з парентеральних антикоагулянтів на Ксарелто

У пацієнтів, які отримують парентеральні антикоагулянти, застосування Ксарелто слід починати за 0-2 години до часу наступного планового парентерального введення препарату (наприклад, низькомолекулярного гепарину) або в момент припинення безперервного парентерального введення препарату (наприклад, внутрішньовенне введення нефракціонованого гепарину).

Перехід із Ксарелто на парентеральні антикоагулянти

Слід скасувати Ксарелто і ввести першу дозу парентерального антикоагулянту у той момент, коли потрібно було прийняти наступну дозу Ксарелто .

Кардіоверсія при профілактиці інсульту та системної тромбоемболії

Лікування препаратом Ксарелто може бути розпочато або продовжено у пацієнтів, яким може знадобитися кардіоверсія. При кардіоверсії під контролем чреспищеводної ехокардіографії (ЧПЕхо-КГ) у пацієнтів, які раніше не отримували антиокоагулянтну терапію, для забезпечення адекватної антикоагуляції лікування препаратом Ксарелто слід починати щонайменше за 4 години до кардіоверсії.

Безпека Ксарелто оцінювали у чотирьох дослідженнях III фази за участю 6097 пацієнтів, які перенесли велику ортопедичну операцію на нижніх кінцівках (тотальне протезування колінного або кульшового суглоба) та 3997 пацієнтів, госпіталізованих за медичними показаннями, які отримували лікування препаратом Ксарелто у дозі 10 мг тривалістю до 39 днів, а також у трьох дослідженнях III фази лікування венозної тромбоемболії, що включали 4556 пацієнтів, які отримували Ксарелто у дозі або 15 мг 2 рази на добу щодня протягом 3 тижнів, після чого слідувала доза 20 мг 1 раз на добу або 20 мг 1 раз на добу з тривалістю лікування до 21 місяця.

Крім того, з двох досліджень III фази, що включали 7750 пацієнтів, були отримані дані щодо безпеки застосування препарату у пацієнтів з фібриляцією передсердь неклапанного походження, які отримували принаймні одну дозу Ксарелто протягом періоду до 41 місяця, а також 10 225 пацієнтів з ГКС, які отримували принаймні одну дозу Ксарелто 2.5 мг (2 рази на добу) або 5 мг (2 рази на добу) на додаток до терапії ацетилсаліциловою кислотою або ацетилсаліциловою кислотою з клопідогрелом або тіклопідином, тривалість лікування до 31 місяця.

Враховуючи механізм дії, застосування Ксарелто