Паклітаксел-Ебеве 300 мг флакон 50 мл №1

Концентрат для виготовлення розчину для інфузій від безбарвного до світло-жовтого кольору, прозорий.

Допоміжні речовини: макрогола гліцерилрицинолеат (касторова олія поліоксіетильована) – 522.396 мг, етанол – 401.664 мг.

50 мл - флакони безбарвного скла (1) - картонні пачки.

Протипухлинний препарат природного походження, що отримується напівсинтетичним шляхом з рослини Taxus baccata.

Механізм дії пов'язаний зі здатністю стимулювати складання мікротрубочок з димерних молекул тубуліна, стабілізувати їх структуру та гальмувати динамічну реорганізацію в інтерфазі, що порушує мітотичну функцію клітини.

Викликає дозозалежне пригнічення кістковомозкового кровотворення.

Розподіл

При внутрішньовенному введенні протягом 3 годин у дозі 135 мг/м 2 C _max становить 2170 нг/мл, AUC – 7952 нг/год/мл; при введенні тієї ж дози протягом 24 годин – 195 нг/мл та 6300 нг/год/мл відповідно. Величини _Cmax та AUC дозозалежні: при інфузії протягом 3 годин збільшення дози до 175 мг/м 2 призводить до підвищення цих параметрів на 68% та 89%; протягом 24 год – на 87% та 26% відповідно.

Зв'язування із білками плазми становить 88-98%. Середній V _d – 198-688 л/ м2 . Час напіврозподілу з крові у тканині – 30 хв. Легко проникає у тканини організму, переважно у печінку, селезінку, підшлункову залозу, шлунок, кишечник, серце, м'язи. При повторних інфузіях організмі не кумулює.

Метаболізм

Метаболізується в печінці шляхом гідроксилювання за участю ізоферментів цитохрому Р ₄₅₀ CYP2D8 (з утворенням метаболіту 6-альфа-гідроксипаклітаксел) та CYP3CA4 (з утворенням метаболітів 3-пара-гідроксипаклітаксел і 6-альфа,3-пара-дигідрок).

Виведення

Виводиться переважно із жовчю – 90%. T _1/2 та загальний кліренс варіабельні та залежать від дози та тривалості внутрішньовенного введення: 13.1-52.7 год та 12.2-23.8 л/год/м 2 відповідно. Після внутрішньовенної інфузії (1-24 год) загальне виведення нирками становить 1.3-12.6% від дози (15-275 мг/м 2 ), що вказує на наявність інтенсивного кліренсу поза нирками. Загальний кліренс - 11-24 л/ м2 .

- рак яєчників (терапія першої лінії в комбінації з препаратами платини та терапія другої лінії при метастазах після стандартної терапії, що не дала позитивного результату);

— рак молочної залози (як терапія першої та другої лінії, а також ад'ювантного лікування);

- недрібноклітинний рак легень (терапія першої лінії хворих, яким не планується проведення хірургічного лікування та/або променевої терапії /у комбінації з цисплатином/);

— саркома Капоші у хворих на СНІД (терапія другої лінії, після неефективної терапії ліпосомальними антрациклінами).

Вводять внутрішньовенно.

Паклітаксел можна застосовувати як у вигляді монотерапії, так і у поєднанні з іншими протипухлинними препаратами. Дозу та схему застосування препарату підбирають індивідуально.

Для попередження тяжких реакцій підвищеної чутливості всім хворим слід проводити премедикацію з використанням кортикостероїдів, блокаторів гістамінових _Н1- та Н2 _- рецепторів. Рекомендована схема премедикації - 20 мг дексаметазону (або його еквівалента) внутрішньо приблизно за 12 годин і 6 годин до введення препарату Паклітаксел-Ебеве, 50 мг дифенгідраміну (або його еквівалента) внутрішньовенно і 300 мг циметидину або 50 мг раніті 30-60 хв до введення препарату Паклітаксел-Ебеве.

Хіміотерапія першої лінії раку яєчників

Рекомендується комбінована схема лікування паклітакселом та цисплатином. Паклітаксел вводять у дозі 175 мг/м 2 поверхні тіла протягом 3-годинної внутрішньовенної інфузії або в дозі 135 мг/м 2 протягом 24-годинної внутрішньовенної інфузії, після цього вводять цисплатин у дозі 75 мг/м 2 . Інтервали між курсами – 3 тижні.

Хіміотерапія другої лінії раку яєчників

Паклітаксел рекомендується вводити в дозі 175 мг/м 2 поверхні тіла шляхом 3-годинної внутрішньовенної інфузії. Інтервали між курсами – 3 тижні.

Ад'ювантна хіміотерапія раку молочної залози

Паклітаксел призначають після хіміотерапії антрациклінами та циклофосфамідом. Паклітаксел рекомендується вводити в дозі 175 мг/м 2 внутрішньовенно протягом 3 год. 4 курси з інтервалами між курсами - 3 тижні.

Хіміотерапія першої лінії раку молочної залози

У разі комбінованого застосування з доксорубіцином (у дозі 50 мг/м 2 поверхні тіла) паклітаксел необхідно вводити через 24 години після доксорубіцину.

Рекомендована доза паклітакселу – 220 мг/м 2 поверхні тіла при введенні шляхом 3-годинної внутрішньовенної інфузії. Інтервали між курсами – 3 тижні.

У разі комбінованого застосування з трастузумабом паклітаксел рекомендується вводити в дозі 175 мг/м 2 поверхні тіла шляхом 3-годинної внутрішньовенної інфузії з інтервалом між курсами 3 тижні. Паклітаксел можна вводити наступного дня після введення першої дози трастузумабу або негайно після введення наступних доз, якщо попередні дози трастузумабу добре переносилися.

Хіміотерапія другої лінії раку молочної залози

Паклітаксел рекомендується вводити в дозі 175 мг/м 2 шляхом 3-годинної внутрішньовенної інфузії. Інтервали між курсами – 3 тижні.

Хіміотерапія поширеного недрібноклітинного раку легені

Рекомендується комбінована схема лікування паклітакселом та цисплатином. Паклітаксел вводять у дозі 175 мг/м 2 поверхні тіла шляхом 3-годинної внутрішньовенної інфузії, після цього вводять цисплатин у дозі 80 мг/м 2 . Інтервали між курсами – 3 тижні.

Хіміотерапія саркоми Капоші на фоні СНІДу

Паклітаксел рекомендується вводити в дозі 100 мг/м 2 шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій. Інтервали між курсами – 2 тижні.

Наступні дози паклітакселу встановлюють індивідуально, залежно від переносимості терапії. Наступну дозу паклітакселу можна вводити лише після збільшення кількості нейтрофілів до рівня ≥1500 клітин/мкл (≥1000 клітин/мкл у разі саркоми Капоші), а тромбоцитів - до рівня > 100000 клітин/ммЗ (> 75000 клітин/мм 3 у разі сарком ). Хворим, у яких спостерігалася тяжка нейтропенія (кількість нейтрофілів менше 500 клітин/мкл протягом 7 діб та більше) або тяжка периферична невропатія, такі дози зменшують на 20% (25% у разі саркоми Капоші).

В даний час недостатньо даних для вироблення рекомендацій щодо корекції доз для пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого або середнього ступеня тяжкості. Пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки не слід призначати паклітаксел.

Правила приготування розчину для інфузій

При приготуванні, зберіганні та введенні препарату Паклітаксел-Ебеве слід користуватися обладнанням, яке не містить ПВХ: наприклад, зі скла, поліпропілену або поліолефіну.

Розчин препарату готують розведенням концентрату до кінцевої концентрації паклітакселу від 0,3 до 1,2 мг/мл. Як розчин розбавляють можуть бути використані: 0.9% розчин натрію хлориду, 5% розчин декстрози, 5% розчин декстрози в 0.9% розчині натрію хлориду, 5% розчин декстрози в розчині Рінгера. Приготовлені розчини можуть опалесцювати через присутню у складі лікарської форми основи-носія. При введенні препарату слід використовувати систему з мембранним фільтром (розмір часу не більше 0.22 мкм).

Розчини для інфузій, приготовані шляхом розведення Паклітакселу-Ебеве 0.9% розчином натрію хлориду або 5% розчином декстрози, є фізично та хімічно стабільними протягом 51 години у разі зберігання при температурі 25°С та 14 діб у разі зберігання при температурі 5°С. З мікробіологічної точки зору розчин для інфузій слід вводити відразу після приготування. Якщо розчин не використовується відразу після приготування, час зберігання не повинен перевищувати 24 години при температурі від 2° до 8°С, якщо розчин не готувався в контрольованих асептичних умовах.

Для зниження ризику утворення осаду розчин для інфузій необхідно вводити відразу після розведення і уникати надмірної тряски, вібрацій та збовтування.

Інфузійна система має бути ретельно промита перед використанням. У процесі введення необхідно регулярно контролювати зовнішній вигляд розчину та при виявленні осаду припиняти інфузію.

Частота та вираженість побічних ефектів мають дозозалежний характер.

Визначення частоти побічних ефектів: дуже часто – > 10%, часто – від 1 до 10%, нечасто – від 0.1% до 1%, рідко – від 0.01 до 0.1%, дуже рідко – менше 0.01%.

З боку системи кровотворення: дуже часто – мієлосупресія, нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія, лейкопенія, кровотеча; рідко – фебрильна нейтропенія; дуже рідко – гострий мієлоїдний лейкоз, мієлодиспластичний синдром.

З боку нервової системи: дуже часто – нейротоксичні ефекти (переважно периферична невропатія), парестезії; рідко – моторна невропатія (помірковано виражена слабкість дистальних м'язів, труднощі виконання точних рухів); дуже рідко – вегетативна невропатія (що призводить до паралітичної непрохідності кишечника та ортостатичної гіпотензії), великі епілептичні напади (grand mal), судоми, енцефалопатія, запаморочення, головний біль, сплутаність свідомості, атаксія.

З боку серцево-судинної системи: часто – брадикардія, зниження артеріального тиску; нечасто – кардіоміопатія, безсимптомна шлуночкова тахікардія, AV-блокада, непритомність, підвищення артеріального тиску, інфаркт міокарда, тромбоз судин, тромбофлебіт; дуже рідкісні – фібриляція передсердь, надшлуночкова тахікардія, шок.

З боку органів чуття: дуже рідко – ураження зорового нерва та/або порушення зору (миготлива худоба), втрата слуху, шум у вухах, запаморочення.

З боку дихальної системи: рідко – задишка, плевральний випіт, інтерстиціальна пневмонія, фіброз легень, емболія легеневої артерії, дихальна недостатність, променевий пневмоніт у хворих, що одночасно проходять курс променевої терапії; дуже рідкісні – кашель.

З боку травної системи: дуже часті – нудота, блювання, діарея, запалення слизових оболонок; рідко – панкреатит, перфорація кишечника, ішемічний коліт; дуже рідко - анорексія, запор, мезентеріальний тромбоз, псевдомембранозний коліт, езофагіт, асцит, нейтропенічний коліт, некроз печінки, печінкова енцефалопатія (є одиничні повідомлення про летальний кінець).

З боку шкіри та шкірних придатків: дуже часто – алопеція; часто - минуще невеликі зміни нігтів та шкіри (порушення пігментації, знебарвлення нігтьового ложа); рідко – свербіж шкірних покривів, висипання, еритема; дуже рідко – синдром Стівенса-Джонсона (виразка слизової оболонки порожнини рота, горла, очей, статевих органів, інших ділянок шкіри та слизових оболонок), епідермальний некроліз, багатоформна еритема, ексфоліативний дерматит, кропив'янка, оніхолізис.

З боку кістково-м'язової системи: дуже часто – артралгія, міалгія.

З боку імунної системи: дуже часті – інфекції (переважно сечового тракту та верхніх відділів дихальних шляхів); нечасто - серйозні реакції гіперчутливості, що вимагають вживання терапевтичних заходів (а саме, зниження АТ, ангіоневротичний набряк, респіраторний дистрес-синдром, генералізована кропив'янка, озноб, біль у спині, біль у грудях, тахікардія, абдомінальний біль, біль у кінцівках, виражене потовиділення підвищення АТ); рідко – анафілатоїдні реакції.

З боку лабораторних показників: часто – збільшення активності печінкових трансаміназ, збільшення концентрації ЛФ, білірубіну, креатиніну у сироватці крові.

Місцеві реакції: часто – біль, локалізований набряк, еритема, індурація та пігментація шкіри у місці ін'єкції; екстравазація може викликати запалення та некроз підшкірної клітковини.

Інші: рідко – астенія, підвищення температури тіла, дегідратація, загальна слабкість.

- Підвищена чутливість до компонентів препарату;

— підвищена чутливість до інших препаратів, лікарська форма яких включає поліоксіетильовану рицинова олія;

- Початковий вміст нейтрофілів менше 1500/мкл у пацієнтів з солідними пухлинами;

- вихідне (або зареєстроване в процесі лікування) вміст нейтрофілів менше 1000/мкл при саркомі Капоші у хворих на СНІД;

- Вагітність;

- лактація (грудне вигодовування);

- дитячий вік (безпека та ефективність не встановлені).

З обережністю застосовують у пацієнтів з пригніченням кістковомозкового кровотворення (в т.ч. після хіміо- або променевої терапії), печінковою недостатністю, гострими інфекційними захворюваннями (в т.ч. оперізуючий лишай, вітряна віспа, герпес), тяжкою течією ІХС, з міокарда в анамнезі, при аритмії

Контрольованих досліджень застосування паклітакселу у вагітних жінок не проводилось. Дослідження на тваринах показали ембріотоксичний, тератогенний та мутагенний ефекти паклітакселу. Тому при вагітності не слід застосовувати паклітаксел.

Не відомо, чи виділяється паклітаксел з грудним молоком, тому щоб уникнути токсичної дії препарату на немовля, у період лікування слід припинити грудне вигодовування.

Пацієнтам під час лікування препаратом Паклітаксел-Ебеве і принаймні протягом 3 місяців після закінчення терапії слід використовувати надійні методи контрацепції.

З обережністю призначають при печінковій недостатності.

В даний час недостатньо даних для вироблення рекомендацій щодо корекції доз для пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого або середнього ступеня тяжкості. Пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки не слід призначати паклітаксел.

Застосування Паклітакселу-Ебеве повинно здійснюватись під наглядом лікаря, який має досвід роботи з протипухлинними хіміотерапевтичними препаратами.

При розвитку тяжких реакцій гіперчутливості введення препарату Паклітаксел-Ебеве слід негайно припинити та розпочати симптоматичну терапію, причому повторне введення препарату не слід проводити.

Якщо Паклітаксел-Ебеве застосовується в комбінації з цисплатином, спочатку слід вводити Паклітаксел-Ебеве, а потім цисплатин.

При роботі з Паклітакселом-Ебеве необхідно бути обережним (як при роботі з іншими цитотоксичними речовинами), користуватися рукавичками і уникати його потрапляння на шкіру або слизові оболонки. При попаданні на шкіру її слід ретельно промити милом та водою; при попаданні в очі – великою кількістю води.

Контроль лабораторних показників

Під час лікування необхідно регулярно контролювати картину периферичної крові, АТ, ЧСС та кількість дихань (особливо протягом першої години інфузії).

Контроль ЕКГ слід проводити до початку терапії та регулярно під час лікування.

При розвитку порушень AV-провідності під час проведення повторних вступів необхідно проводити безперервний моніторинг ЕКГ.

Використання в педіатрії

Безпека та ефективність препарату Паклітаксел-Ебеве у дітей не встановлена. Застосування у педіатрії протипоказане.

Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами

Через ймовірність прояву побічних ефектів, таких як головний біль, запаморочення, сонливість, у період лікування пацієнти повинні утримуватися від занять потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.

Запобіжні заходи при роботі та знищенні невикористаного препарату

При роботі з препаратом Паклітаксел-Ебеве необхідно бути обережним. Розводити препарат слід в асептичних умовах у спеціально відведеному приміщенні. Цим має займатися підготовлений персонал. Необхідно вживати всіх заходів для запобігання потраплянню розчину паклітакселу на шкіру та слизові оболонки, зокрема користуватися захисним одягом (халат, шапочка, маска, окуляри та одноразові рукавички). При вдиханні парів або розпорошених розчинів паклітакселу повідомлялося про виникнення задишки, біль у грудях, відчуття печіння в горлі, нудоті.

При попаданні паклітакселу на шкіру або слизові оболонки необхідно ретельно промити милом та водою або (очі) великою кількістю води.

Препарат не можна заморожувати, оскільки при цьому може утворюватися осад. Такий осад зазвичай розчиняється під час нагрівання флакона до кімнатної температури (25°С). Якщо ж розчин у раніше замороженому флаконі залишається каламутним або в ньому є нерозчинний осад, препарат використовувати не можна і такий флакон повинен бути знищений. Приготовлений розчин для інфузій не потребує захисту від світла.

Залишки препарату та всі інструменти та матеріали, які використовувалися для приготування розчину для інфузій та введення Паклітаксел-Ебеве, слід знищувати відповідно до стандартної лікарняної процедури утилізації відходів цитотоксичних речовин, з урахуванням чинних нормативних актів знищення небезпечних відходів.

Симптоми: пригнічення функції кісткового мозку, периферична невропатія, запалення та виразка слизових оболонок.

Лікування: симптоматичне. Антидот до паклітакселу не відомий.

Цисплатин знижує загальний кліренс паклітакселу на 20%, тому при комбінованій хіміотерапії паклітаксел необхідно вводити до цисплатину. Більше виражена мієлосупресія спостерігається у разі, коли паклітаксел вводять після цисплатину. При комбінованій хіміотерапії (паклітаксел та цисплатин) ризик розвитку ниркової недостатності вищий, ніж при монотерапії цисплатином.

Одночасне призначення з циметидином, ранітидином, дексаметазоном або дифенгідраміном не впливає на зв'язок паклітакселу з білками плазми.

Оскільки елімінація доксорубіцину та його активних метаболітів може знижуватися при скороченні часового інтервалу між введеннями паклітакселу та доксорубіцину, паклітаксел необхідно вводити через 24 години після доксорубіцину.

Інформація про потенційно можливу взаємодію паклітакселу з інгібіторами та індукторами ізоферментів системи цитохрому Р450 (зокрема ізоферменту CYP3A4) обмежена, тому необхідна обережність при одночасному застосуванні інгібіторів (наприклад, еритроміцин, флуоксетин, гемфібін, гемфібін ) ізоферментів системи цитохрому Р450.

Інгібітори мікросомального окиснення (в т.ч. кетоконазол, циметидин, верапаміл, діазепам, хінідин, циклоспорин) пригнічують метаболізм паклітакселу. Однак відомо, що при одночасному прийомі кетоконазолу та паклітакселу, елімінація останнього не сповільнюється, тому обидва препарати можна застосовувати без корекції доз.

При одночасному застосуванні паклітакселу та нелфінавіру або ритонавіру (але не індинавіру) значно знижується системний кліренс паклітакселу. Недостатньо інформації про взаємодію паклітакселу та інших інгібіторів протеази при одночасному застосуванні.

Поліоксіетильована рицинова олія, що входить до складу паклітакселу, може викликати екстракцію ді-(2-гексил)фталату (ДЕГП) з пластифікованих ПВХ-контейнерів, причому ступінь вимивання ДЕГП збільшується при збільшенні концентрації розчину і часом. Тому при приготуванні, зберіганні та введенні препарату Паклітаксел-Ебеве слід користуватися обладнанням, яке не містить деталей із ПВХ.

Препарат слід зберігати у недоступному для дітей, захищеному від світла місці при температурі не вище 25°C. Термін придатності – 3 роки.